Introdução

A viscossuplementação, injeção intra-articular de ácido hialurônico (AH), vem há anos sendo usada com sucesso no tratamento da osteoartrite (OA) de joelho, e hoje é recomendada pelas principais guidelines de tratamento de OA.1-3 A literatura sobre a viscossuplementação é robusta, porém heterogênea e conflitante.4 A causa dessa heterogeneidade é o grande e diverso número de produtos derivados do AH existentes no mercado.4 Está cada vez mais claro que os AHs intra-articulares não deveriam ser considerados um só grupo de produtos terapêuticos, já que existem diversas características que os separam clinicamente.4 Entre as diferenças mensuráveis dos produtos disponíveis, estão as da derivação do AH e de seu tamanho, resultante dos processos de fabricação.4 Os produtos variam de peso molecular, de 500 a 6.000 kDa, e podem ser gerados através da extração de moléculas derivadas de aves ou de processos bacterianos de fermentação biológica.4

O excesso de estudos com diversas formulações, muitos de baixa qualidade, que contribuem com evidências científicas pobres,4 levou a resultados inconsistentes de revisões e a recomendações controversas, como a publicada em 2013 pela Academia Americana de Cirurgiões Ortopédicos (AAOS), que em sua recomendação 9 estabelecia que não podia recomendar o uso de AH para pacientes com OA sintomática de joelhos.5 No entanto, ainda no texto que explica e justifica a recomendação 9, os autores estabelecem a seguinte afirmação: “Quando diferenciamos a viscossuplementação de alto e baixo peso molecular, nossas análises realmente mostraram que a maioria dos desfechos estatisticamente significativos estava associada ao AH de alto peso molecular”.5 Em outras palavras, caso a AAOS tivesse separado a recomendação em alto e baixo peso molecular, talvez a recomendação sobre os produtos de alto peso molecular fosse positiva. Isso vai muito de encontro ao que podemos observar na literatura: uma cuidadosa análise realizada por Johal et al.6 e publicada no importante periódico Journal of Bone and Joint Surgery (JBJS) analisou 27 revisões sistemáticas e metanálises, além de cinco guidelines internacionais.6 Os autores concluíram que a viscossuplementação é uma opção segura, com redução clinicamente importante da dor, especialmente em indivíduos mais jovens, nas formulações de maior peso molecular e com cross-links.6

Mas, afinal, o que são ligações cruzadas (cross-links) e por que os produtos têm pesos moleculares diferentes?

A Importância da cross-linking

O líquido sinovial normal tem papel fundamental na homeostase articular. Além da óbvia função lubrificante, que diminui o atrito entre as superfícies articulares, o líquido sinovial tem importante função na absorção de choques e na distribuição do peso, assim como no controle inflamatório, através de sua interação com receptores de membranas celulares como os receptors CD44 dos sinoviócitos.6,7 O AH é fundamental para dar ao líquido sinovial tais capacidades, que se perdem na OA e precisam ser recriadas (o líquido sinovial de um indivíduo adulto saudável tem entre 105 e 107 Da.6,8

Para tal, o viscossuplemento precisa ter peso molecular próximo ao do líquido sinovial saudável, além de ser estável, características encontradas apenas naquele que apresenta ligações cruzadas (cross-links).

No final da década de 1980, Balazs et al. desenvolveram uma família de derivados reticulados do AH chamados hilanos, que são produzidos como uma forma solúvel em água (hilano A) ou como gel viscoelástico (hilano B).8 No primeiro procedimento, é produzida uma ligação permanente entre o grupo C-OH do polissacarídeo e o grupo amino de uma proteína, que forma uma ponte entre duas cadeias polissacarídicas (cross-link).8 O segundo processo de reticulação produz moléculas insolúveis na forma de um gel viscoelástico.8 O produto resultante (hilano G-F 20) tem peso molecular entre 5 e 6 x 106 Da.6 Os dois procedimentos de reticulação mantêm a biocompatibilidade e a funcionalidade física do AH, mas, em parâmetros físico-químicos – como peso molecular, tamanho molecular e propriedades reológicas – mais adequados, o AH pode ser usado em aplicações para as quais pesos moleculares altos são necessários, como na viscossuplementação para o tratamento da OA da articulação do joelho.8 
As cross-links ainda promovem outra vantagem: maior tempo de residência articular do produto, o que se converte em maior tempo de influência positiva na produção de AH pelos sinoviócitos (viscoindução), maior modulação da inflamação e maior ação analgésica, além, é claro, de efeito mecânico mais prolongado. Sabe-se que o hialuronato de sódio comum pode atingir no máximo 2,5 x 106 Da e apresenta meia-vida intra-articular de aproximadamente 13 horas, enquanto a meia-vida do hilano G-F 20 é de 1,5 dia (fase líquida) e de 8,8 dias (fase sólida [gel]).8,9
 

A viscossuplementação, injeção intra-articular de ácido hialurônico (AH), vem há anos sendo usada com sucesso no tratamento da osteoartrite (OA) de joelho, e hoje é recomendada pelas principais guidelines de tratamento de OA.1-3

CONCLUSÃO

Em resumo, a presença das ligações cruzadas (cross-links) faz toda a diferença na qualidade e no peso molecular do AH, no tempo em que permanece na articulação e consequentemente em sua capacidade de promover analgesia e melhora da função e da qualidade de vida dos pacientes com OA.