A doença de Gaucher (DG) é a mais frequente dentre as desordens de depósito lisossômico, sendo condição de transmissão autossômica recessiva com três formas clínicas largamente conhecidas.1 O tempo de diagnóstico da DG é variável e está diretamente relacionado à taxa de acúmulo do substrato (esfingolipídios) e à gravidade da apresentação.1 As características clínicas dos pacientes pediátricos com DG são atraso de crescimento, hemorragias nasais, citopenias, aumento do baço e crises ósseas precoces; anteriormente à era da terapia de reposição enzimática (TRE), o baço era frequentemente removido com o intuito de melhorar os parâmetros hematológicos, mas à custa de um impacto negativo nos ossos; em outras palavras, a esplenectomia aumenta a sobrecarga da doença sobre os ossos.1 

Após um período superior a duas décadas de TRE, alguns poucos relatos e manuais de orientação têm reforçado a eficácia de uma abordagem ótima ao instituir precocemente o tratamento enzimático em pacientes pediátricos com DG.1 Os maiores estudos, com dados oriundos do International Collaborative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry, são embasados em modelagens estatísticas de extrapolação, e muitos outros trabalhos são provenientes de grupos cooperativos nacionais, que sumarizam informações de diversas coortes.1 (Figura 1)
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Dados do ICGG Gaucher Registry demonstram que, quanto mais precoces as manifestações iniciais da DG tipo 1, como hepatoesplenomegalia maciça, doença óssea com dor e crises ósseas e retardo de crescimento, mais grave tende a ser a doença, com progressão mais rápida.2 O mesmo ocorre em formas neuronopáticas, com manifestações perinatais (hidropsia fetal, síndrome do bebê de colódio, manifestações neurológicas precoces e graves), indicativas de gravidade acentuada e quiçá de letalidade da DG.2 

Como a TRE para DG pode ser bastante cara, consome tempo e é invasiva, a decisão de quando e como começar a tratar pode ser difícil.3 A compreensão mais clara das nuances das diversas apresentações da doença pode levar a melhor tratamento e aconselhamento parental e do paciente.3 O tratamento com imiglucerase e outras enzimas recombinantes (velaglucerase alfa e taliglucerase alfa) é administrado por via endovenosa, geralmente tem poucos eventos adversos e, além de custoso, deve ser feito por toda a vida, não sendo efetivo no tipo 2.3 A opção de tratamento por inibição de substrato com eliglustate é de uso oral por toda a vida, restringe-se a adultos e não foi aprovada para crianças até o momento.3 

O diagnóstico pediátrico, observado em até 65% dos pacientes, de acordo com dados do ICGG-Gaucher Registry de 2014, pode ocorrer em diversas faixas etárias.4 O estabelecimento desse diagnóstico de DG pode ser desafiador em razão das apresentações fenotípicas altamente variáveis, além da sobreposição de manifestações clínicas com outras doenças.3 Esse fato é complicado pelo número crescente de crianças assintomáticas que são diagnosticadas por triagens genéticas.3 (Quadro 1) 
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Alguns estados norte-americanos e alguns países, como a Itália, iniciaram programas piloto de triagem neonatal de doenças de depósito lisossomal selecionadas, dentre as quais se inclui a DG.3,5,6 A triagem neonatal de doenças de depósito é um tópico altamente debatido, pois o screening pode identificar crianças assintomáticas por anos ou ainda por toda a vida.3 Em uma condição como a DG, na qual muitos indivíduos afetados podem nunca necessitar de atenção médica, o impacto negativo pode ser substancial pelo conhecimento precoce de uma condição crônica, levando à ansiedade parental e a implicações financeiras, o que caracteriza até uma questão ética.3 Os autores que defendem a triagem argumentam que o impacto negativo é grandemente sobreposto pelos benefícios de um reconhecimento precoce de sintomas e pelo início do tratamento, o que pode prevenir inúmeras sequelas.3,5,6 

Quando o diagnóstico é realizado no pré-natal (por existir um caso índice) ou no período neonatal, caracteriza-se a DG tipo 2, com achados clínicos como hidropsia fetal (a DG e outras doenças de depósito lisossomal podem ser causas de edema generalizado no feto), ictiose congênita grave com fenótipo de bebê de colódio, petéquias, lesões em “muffin de mirtilos”, sangramentos retinianos secundários à plaquetopenia, hepatoesplenomegalia maciça e quadro neurológico grave, manifestando-se com disfunção de tronco cerebral, paralisia supranuclear de movimentos sacádicos, irritabilidade, hipertonia, hipocinesia, progressão para disfagia, estridor, sinais de liberação piramidal, insuficiência de crescimento, caquexia e estrabismo convergente, regressão do desenvolvimento e crises convulsivas, com ocorrência de morte em geral nos primeiros 18 meses de vida.3

Formas neuronopáticas, agudas ou crônicas, bem como formas não neuronopáticas, podem manifestar-se durante a lactência (primeiros dois anos de vida).3 A avaliação fenotípica acurada pelo pediatra é essencial para melhor manejo, pois as diferenças de prognóstico são importantes.3 Embora as alterações viscerais possam melhorar com a TRE, a enzima não ultrapassa a barreira hematoencefálica e não melhora a neurodegeneração.3 Os pacientes com DG tipo 3 frequentemente se apresentam no primeiro ano de vida com alterações viscerais e hematológicas importantes, e as primeiras alterações neurológicas costumam ser ligadas à movimentação ocular.3 A maioria dessas crianças atinge marcos do desenvolvimento neuropsicomotor, embora a organomegalia possa ser impeditiva.3 (Figura 2) 
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Diferentemente do tipo 2, as crianças com DG tipo 3 demonstram melhora marcante de início precoce com imiglucerase, há dramática reversão de manifestações não neurológicas, recuperação rápida das habilidades motoras e do ganho de peso.3 A neurodegeneração do tipo 3 é mais lenta que a do tipo 2, embora não exista tratamento específico para tal problema.3 Os pacientes com DG tipo 1 também podem ser diagnosticados no primeiro ano de vida, geralmente com organomegalia e/ou problemas hematológicos identificados na vigência de quadro viral não relacionado.3 Atualmente a suspeita de DG pode ser rapidamente confirmada fora do período neonatal por triagem em sangue seco em papel de filtro, por meio de mensuração de atividade enzimática (glicocerebrosidase), de dosagem de biomarcadores (quitotriosidase, CCL18/PARC e liso-GB1) e diagnóstico molecular por identificação de variantes patogênicas do gene GBA.3 

Os diagnósticos mais tardios, em pré-escolares, escolares e adolescentes, são mais comumente relacionados ao tipo 1, e podem ser do tipo 3.3 A evolução neurológica progressiva e a presença de variantes patogênicas mais deletérias, como a L444P, são preditivas do tipo 3.3 Quando tratadas precocemente com TRE, essas crianças têm início normal da puberdade e correção completa da curva de crescimento tanto em estatura quanto em massa muscular.3 Entretanto, alguns pacientes não atingem a estatura esperada.3 As manifestações ósseas da DG aparecem tipicamente na adolescência, são variadas e podem incluir osteonecrose, crises de dor óssea, lesões líticas, osteopenia e osteoporose (que podem permanecer durante a vida), fraturas patológicas e deformidades em frasco de Erlenmeyer.3

Um estudo seminal sobre densidade mineral óssea (DMO) em pacientes com DG, mensurada pelo escore Z da coluna lombar com o uso de absorciometria de raios X de duplo feixe (DXA), demonstrou que o nadir da curva da DMO nos pacientes com DG ocorre entre 12 e 20 anos de vida, ou seja, a osteopenia é máxima no final da adolescência, o que torna extremamente importante o diagnóstico precoce, bem como o início precoce do tratamento.7 Mais importante ainda é a observação de modelos de regressão, mostrando-se que a recuperação da DMO é mais pronunciada quando o tratamento é iniciado na faixa etária dos 5 aos 12 anos de idade, chegando-se à normalização completa em comparação com a faixa de 12 a 20 anos e com adultos.7 Tal fenômeno é facilmente compreensível quando observamos que a osteopenia é máxima no período mais importante para a formação do pico de massa óssea.7 No adolescente e no adulto jovem, o pico de massa óssea ocorre em até 90% nas primeiras duas décadas de vida, completando-se totalmente na terceira década. É mais precoce em meninas (mais acentuado até os 16 anos) e tardio no sexo masculino (mais acentuado até os 18 anos), com distribuição heterogênea em diversos ossos do organismo.3,7-9

Mesmo nos pacientes assintomáticos com DMO considerada normal, pode haver disrupção da arquitetura trabecular óssea, o que causa redução da estabilidade óssea, caracterizando-se doença óssea ativa, embora assintomática.3 Estima-se que entre 75% e 90% dos pacientes com DG vão apresentar algum achado ósseo ao longo de sua condição. O tratamento precoce, durante a infância e a adolescência, com dose otimizada (60 UI/kg/2 semanas), pode minorar esses efeitos, melhorando a saúde óssea e a estabilidade óssea em fases posteriores da vida.3,7 (Figuras 3 e 4) 
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Em sequência às observações sobre a DMO e a ocorrência de osteopenia durante o pico de massa óssea de adolescentes e adultos jovens, Khan et al.10 realizaram um estudo de associação entre fatores de risco e ocorrência de desfechos esqueléticos negativos e chegaram à conclusão de que a anemia aumenta discretamente o risco de osteonecrose avascular, embora de maneira significativa, mas a osteopenia é um fator de risco importante da ocorrência de fraturas patológicas em adultos, com aumento de risco superior a cinco vezes, o que é altamente significativo.10 Portanto, combater a osteopenia o mais precocemente possível é fundamental, otimizando-se o incremento do pico de massa óssea na criança e no adolescente. 
 

Combater a osteopenia o mais precocemente possível é fundamental, otimizando-se o incremento do pico de massa óssea na criança e no adolescente.

 

De acordo com Kaplan et al.11 foram definidos critérios de indicação do início da TRE em crianças e adolescentes, que aqui colocamos com uma visão crítica, para os pediatras que manejam doenças metabólicas hereditárias; as crianças e os adolescentes devem iniciar a TRE desde que apresentem um ou mais dos seguintes achados clínicos e/ou laboratoriais:11
  • Diagnóstico de doença sintomática nas primeiras duas décadas de vida.
  • Anemia grave (Hb <8,0 g/dL).
  • Trombocitopenia grave (<60.000 plaquetas/mm3).
  • Leucócitos <3.000 células/mm3.
  • Doença óssea sintomática (especialmente dor e crises ósseas).
  • Doença óssea ativa (mesmo assintomática), geralmente confirmada por imagens radiológicas simples e/ou por ressonância magnética nuclear; a identificação de citoquinas pró-inflamatórias também confirma a doença óssea ativa.
  • Redução da velocidade de crescimento e/ou retardo de crescimento; sugerimos o uso das curvas de crescimento da Organização Mundial da Saúde (OMS).
  • Estatura
  • Atraso puberal.
  • Irmão/irmã com doença grave que demanda TRE.
  • Genótipo que sabidamente cause doença grave (presença de variantes L444P ou D409H, por exemplo).
  • Escore Z da DMO <-2 (osteopenia).
  • Volume do baço e do fígado >2 múltiplos do normal (MN).
Finalmente, uma vez definidos os critérios de indicação do início do tratamento, os pediatras devem objetivar as metas de tratamento que envolvam parâmetros objetivos, atualizados pelo European Working Group for Gaucher Disease (EWGGD) 2018 e que envolvam também a melhora da qualidade de vida do paciente e da família, já apresentados e discutidos em texto anterior.3,12