A injeção intra-articular de ácido hialurônico (AH) exógeno para o tratamento da osteoartrite (OA), procedimento denominado viscossuplementação, tem se firmado como de primeira linha na terapêutica dessa doença, principalmente da OA de joelho, devido a seus efeitos condroprotetores, analgésicos e anti-inflamatórios, com o consequente impacto positivo na qualidade de vida dos pacientes tratados.1,2 

O AH, membro da família das glicosaminoglicanas, é encontrado no líquido sinovial, dentre outras localizações, em sua forma nativa, com peso molecular alto, entre 5 e 7 milhões de dáltons.3-5 Dada a sua natureza hidrofílica, pode ligar-se a até 1.000 vezes o seu peso com moléculas de água, formando uma solução fisiológica aquosa,6 o que tem impacto direto nas suas propriedades. 

Inicialmente o interesse pelo uso do AH no tratamento da OA foi baseado nos seus efeitos mecânicos, relacionados ao restabelecimento das propriedades reológicas do líquido sinovial no que tange à elasticidade e à viscosidade,7 considerando-se o conceito de que a OA estava relacionada ao desgaste mecânico (“wear and tear”).

Com a ampliação do conceito da fisiopatologia da OA, que incluiu também um fenótipo inflamatório,7 cresceu o interesse pelos efeitos farmacológicos do AH, que envolviam a biossíntese de AH endógeno e de componentes da matriz extracelular,9 além da modulação da atividade inflamatória da sinovial e dependentes da interação do AH com o receptor CD44.10 Além disso, estudos em laboratório e em modelos animais evidenciaram o fato de que a afinidade da ligação AH-CD44 era dependente do peso molecular da molécula de AH.5 Tais achados reforçaram ainda mais a importância do peso molecular do AH na viscossuplementação. 

O receptor CD44 medeia diversas funções, dentre elas a mobilidade celular, o crescimento celular e a inflamação,6 o que o torna essencial para a homeostase da cartilagem.5 Já foi descrito que as moléculas de AH de alto peso molecular se ligam a múltiplos sítios do receptor CD44, promovendo tanto a biossíntese de AH quanto efeitos anti-inflamatórios, como a supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias e de metaloproteinases.5,11 Por outro lado, as moléculas de baixo peso molecular se ligam a um número limitado de receptores, produzindo pouco estímulo para a biossíntese de AH,9 além de reduzir a afinidade entre o receptor de CD44 e a molécula de alto peso molecular11 e estimular respostas pró-inflamatórias.12 

Em locais de inflamação, o AH sofre rápida degradação pelas hialuronidases, o que ocasiona o acúmulo de fragmentos de AH de baixo peso molecular (<500 a 700 kDa) associados à indução de resposta pró-inflamatória.5,6,11,13,14 O aumento da produção de citocinas, o recrutamento de mediadores inflamatórios e a formação de vasos sanguíneos têm sido evidenciados como resposta ao AH de baixo peso molecular (inferior a 500 kDa).10 Assim, nas doenças articulares, sejam de origem inflamatória, sejam de origem degenerativa, ocorre variação do peso molecular médio encontrado, ainda que haja fração considerável de moléculas de AH de alto peso.15 

Outro efeito farmacológico da interação do AH com o receptor CD44 envolve a modulação da ativação dos receptores TLR (toll-like receptors).11,12 Os TLRs são uma família de receptores expressos em uma variedade de tipos celulares envolvidos na inflamação aguda através da ativação do fator de transcrição NF-κB.12 Um estudo realizado em modelo murino mostrou que, enquanto o AH de alto peso molecular limitava o aumento da concentração de mediadores inflamatórios pela modulação do receptor TLR-4, o de baixo peso molecular era capaz de induzir mediadores pró-inflamatórios em condrócitos não estimulados.16 

Em outro estudo, o aumento do AH de alto peso molecular no líquido sinovial de camundongos que receberam AH cronicamente sugeriu que o efeito protetor era exercido via receptores TLR-2 e TLR-4.13 

Em cultura, o AH de alto peso molecular apresentou efeito condroprotetor em um modelo de inflamação que utilizou cocultivo de condrócitos osteoartríticos e de macrófagos pró-inflamatórios do subtipo M1, uma vez que reduziu a produção de citocinas pró-inflamatórias e aumentou a liberação de fatores anabólicos.17 Também já se demonstrou que os fragmentos de AH de baixo peso molecular (4,3 kDa) estariam implicados na resposta pró-inflamatória, via interação com os receptores CD44, durante o processo de cicatrização tecidual.18
 
Finalmente, em estudos que envolveram seres humanos, o AH de alto peso molecular apresentou melhor efeito anti-inflamatório pela redução da concentração de IL-1β e TNF-α em pacientes com fratura do platô tibial19 e de PGE2 e IL-6 em pacientes com OA de joelho,20 o que favoreceu o resultado em comparação ao AH de baixo peso.10

Em outro estudo, o aumento do AH de alto peso molecular no líquido sinovial de camundongos que receberam AH cronicamente sugeriu que o efeito protetor era exercido via receptores TLR-2 e TLR-4.13 


A existência de diversos produtos no mercado que apresentam AH com concentrações, pesos moleculares e posologias diferentes dificulta a realização de metanálises e de revisões sistemáticas para ajudar na tomada de decisão terapêutica. Todavia, como se discutiu neste texto, a literatura é unânime no que se refere ao melhor efeito biológico do AH de alto peso molecular. Novos estudos ainda são necessários para quantificar a magnitude desse efeito.