Antes de comentar o artigo propriamente, apresentaremos alguns aspectos gerais da doença, sua epidemiologia, seu quadro clínico, noções da patogênese e tratamentos atuais mais empregados.
A dermatite atópica (DA), também conhecida como eczema atópico, é uma doença de pele inflamatória crônica e recorrente comum, com incidência crescente durante as últimas décadas, especialmente nos países desenvolvidos.1-3 É caracterizada por lesões eczematosas agudas, subagudas ou crônicas, pruriginosas e de localizações variadas de acordo com a idade.1,4 A DA é uma das doenças de pele mais comuns e acomete de 5% a 20% das crianças em todo o mundo, conforme o país e a região, com menor prevalência em adultos.5 Mesmo que seja menos frequente na idade adulta, a DA, quando continua ou aparece nessa faixa etária, interfere negativamente na vida do paciente, afetando a autoestima, e muitas vezes seu controle é difícil.2,6 Em nossa experiência, e também segundo alguns estudos, quando a dermatose persiste na adolescência e na idade adulta, ela tende a ser mais grave e resistente às terapêuticas tópicas, pois compromete a saúde, gera custos para o paciente e o sistema de saúde e envolve as famílias.2
Em sua patogênese, estão envolvidos fatores genéticos e ambientais.7 Estudos genéticos revelaram que há vários loci cromossômicos entre os portadores de DA com expressão alterada, o que demonstra a complexidade da doença e resulta em dificuldades terapêuticas.3 Incluem-se genes envolvidos na formação da barreira cutânea, tais como os da filagrina (FLG), nas proteínas de junção (tight junctions) e do inibidor de protease serina kazal SPINK5.3,8,9
Do ponto de vista imunológico, mutações nas células T auxiliares (Th2) produtoras de interleucinas IL-4 e IL-13 foram correlacionadas na patogênese da DA.10,11 Diversas outras citocinas também estão envolvidas na patogênese da DA.1
O aumento da secreção dessas citocinas tem papel fundamental no processo inflamatório da DA. Dessa forma, o desenvolvimento de terapias que visem ao bloqueio da ação de IL-4 e IL-13 é estratégia bem interessante no controle dessa dermatose. Alterações da microbiota natural da pele, provavelmente decorrentes das alterações da barreira cutânea e da imunidade inata, também foram descritas na patogênese da doença.7
Embora os mecanismos básicos dessas condições sejam desconhecidos e a magnitude absoluta dos riscos não tenha sido ainda bem definida, a DA foi considerada mais recentemente um distúrbio sistêmico com associação a várias comorbidades alérgicas e não alérgicas, principalmente a alergias alimentares, afecções respiratórias, infecções cutâneas e extracutâneas, distúrbios neuropsiquiátricos, outras condições inflamatórias e doenças autoimunes, linfomas e doenças cardiovasculares, todas com implicações importantes no controle e no tratamento.12,13
O controle da DA envolve medidas farmacológicas e não farmacológicas. Dentre elas, destacamos as orientações sobre banho, roupas, controle ambiental, orientação psicológica e todas as condições agravantes. Do ponto de vista farmacológico, os passos principais incluem a manutenção da barreira cutânea com o uso de hidratantes, que recuperam o dano causado pela DA e consequentemente protegem a pele da penetração de alérgenos e da inflamação.13,14 A hidratação da pele melhora a xerose e diminui o prurido, poupando o uso de corticoides.13,14
A terapêutica medicamentosa básica envolve o uso de corticosteroides tópicos de baixa ou média potência.12 Para tratar algumas lesões em locais especiais ou como opção ao corticoide tópico, temos os inibidores de calcineurina, como pimecrolimo e tacrolimo.12 Nos casos mais graves, são indicadas drogas como metotrexato, azatioprina, ciclosporina e micofenolato de mofetila.12,15
Tanto os tratamentos tópicos quanto os sistêmicos apresentam diversos efeitos indesejáveis no longo prazo, além de eficácia variada, o que limita seu uso. Os corticoides tópicos, por exemplo, podem levar a atrofia da pele, estrias, acne e outros problemas.16 Uma opção diferente é a fototerapia, que, embora eficaz em muitos casos, principalmente com o ultravioleta B de banda estreita (UVB-NB), apresenta inconvenientes, pois, devido ao deslocamento, a aderência no longo prazo é difícil, além de haver algumas preocupações quanto à segurança.17
Fizemos essa introdução para destacar a necessidade de tratamentos efetivos da dermatose, que, tanto para os pacientes quanto para os médicos, oferece desafios difíceis de resolver. A chegada de novos tratamentos que promovam bom controle da doença e apresentem perfil de segurança adequado virá, sem dúvida, a melhorar a vida desses pacientes.
O dupilumabe é o primeiro tratamento imunobiológico cujo uso foi aprovado na DA, com eficácia e segurança comprovadas.18 O dupilumabe é um anticorpo totalmente humano que bloqueia o receptor alfa da IL-4, compartilhado com a IL-13, bloqueando assim as duas interleucinas.18,19 Como vimos na patogênese da doença, essas citocinas são fundamentais ao aparecimento das lesões clínicas e à evolução da doença.10,11 No Brasil, o dupilumabe foi aprovado para utilização em casos de DA de moderada a grave a partir de 12 anos de idade.20,21
Este trabalho avaliou a eficácia e a segurança do dupilumabe em pacientes adultos no longo prazo, em um período de 76 semanas, de maneira aberta, mas em pacientes que já haviam participado de outros 12 estudos, o que consideramos bem relevante, pois se somou maior tempo de seguimento dos casos.22 Os participantes avaliados foram classificados segundo a gravidade, de moderada a grave.22 Excluíram-se os pacientes que apresentaram efeitos colaterais graves e abandonaram os estudos prévios.22 O objetivo principal do estudo foi avaliar incidência e duração de eventos adversos ao longo do tempo.22 Analisaram-se, de forma secundária, a proporção de participantes com Avaliação Global do Investigador (IGA) zero e 1, a redução de 75% no EASI (Eczema Area and Severity Index), a escala numérica do pico de prurido e outros parâmetros em relação aos eventos adversos, ou seja, os autores buscaram avaliar o risco versus o benefício durante o tratamento.22
Nesse estudo, utilizados os critérios de inclusão e exclusão, foram envolvidos 1.492 participantes adultos acima de 18 anos, e 1.491 deles receberam tratamento.22 O esquema terapêutico diferiu dos esquemas de outros estudos, pois foram aplicadas doses semanais de 300 mg pelo período de 76 semanas.22 Alguns participantes iniciaram o tratamento com dose de 200 mg (20,9%) e, posteriormente, migraram para 300 mg por semana.22 A posologia aprovada de dupilumabe para adulto é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida por 300 mg sob a forma de injeção subcutânea a cada duas semanas.18,19 Assim, parece claro neste estudo que as doses semanais foram usadas principalmente para avaliar a segurança no longo prazo.22
Os dados demográficos e as características da doença são mostrados na tabela 1.22 Observamos que, diferentemente dos estudos anteriores, havia participantes com IGA 0 (claro), 1 (quase claro), 2 (leve), além de moderados (3) e graves (4).22 Isso era esperado, pois os participantes haviam participado dos outros estudos, e a doença de alguns estava controlada.22
A dermatite atópica (DA), também conhecida como eczema atópico, é uma doença de pele inflamatória crônica e recorrente comum, com incidência crescente durante as últimas décadas, especialmente nos países desenvolvidos.1-3 É caracterizada por lesões eczematosas agudas, subagudas ou crônicas, pruriginosas e de localizações variadas de acordo com a idade.1,4 A DA é uma das doenças de pele mais comuns e acomete de 5% a 20% das crianças em todo o mundo, conforme o país e a região, com menor prevalência em adultos.5 Mesmo que seja menos frequente na idade adulta, a DA, quando continua ou aparece nessa faixa etária, interfere negativamente na vida do paciente, afetando a autoestima, e muitas vezes seu controle é difícil.2,6 Em nossa experiência, e também segundo alguns estudos, quando a dermatose persiste na adolescência e na idade adulta, ela tende a ser mais grave e resistente às terapêuticas tópicas, pois compromete a saúde, gera custos para o paciente e o sistema de saúde e envolve as famílias.2
Em sua patogênese, estão envolvidos fatores genéticos e ambientais.7 Estudos genéticos revelaram que há vários loci cromossômicos entre os portadores de DA com expressão alterada, o que demonstra a complexidade da doença e resulta em dificuldades terapêuticas.3 Incluem-se genes envolvidos na formação da barreira cutânea, tais como os da filagrina (FLG), nas proteínas de junção (tight junctions) e do inibidor de protease serina kazal SPINK5.3,8,9
Do ponto de vista imunológico, mutações nas células T auxiliares (Th2) produtoras de interleucinas IL-4 e IL-13 foram correlacionadas na patogênese da DA.10,11 Diversas outras citocinas também estão envolvidas na patogênese da DA.1
O aumento da secreção dessas citocinas tem papel fundamental no processo inflamatório da DA. Dessa forma, o desenvolvimento de terapias que visem ao bloqueio da ação de IL-4 e IL-13 é estratégia bem interessante no controle dessa dermatose. Alterações da microbiota natural da pele, provavelmente decorrentes das alterações da barreira cutânea e da imunidade inata, também foram descritas na patogênese da doença.7
Embora os mecanismos básicos dessas condições sejam desconhecidos e a magnitude absoluta dos riscos não tenha sido ainda bem definida, a DA foi considerada mais recentemente um distúrbio sistêmico com associação a várias comorbidades alérgicas e não alérgicas, principalmente a alergias alimentares, afecções respiratórias, infecções cutâneas e extracutâneas, distúrbios neuropsiquiátricos, outras condições inflamatórias e doenças autoimunes, linfomas e doenças cardiovasculares, todas com implicações importantes no controle e no tratamento.12,13
O controle da DA envolve medidas farmacológicas e não farmacológicas. Dentre elas, destacamos as orientações sobre banho, roupas, controle ambiental, orientação psicológica e todas as condições agravantes. Do ponto de vista farmacológico, os passos principais incluem a manutenção da barreira cutânea com o uso de hidratantes, que recuperam o dano causado pela DA e consequentemente protegem a pele da penetração de alérgenos e da inflamação.13,14 A hidratação da pele melhora a xerose e diminui o prurido, poupando o uso de corticoides.13,14
A terapêutica medicamentosa básica envolve o uso de corticosteroides tópicos de baixa ou média potência.12 Para tratar algumas lesões em locais especiais ou como opção ao corticoide tópico, temos os inibidores de calcineurina, como pimecrolimo e tacrolimo.12 Nos casos mais graves, são indicadas drogas como metotrexato, azatioprina, ciclosporina e micofenolato de mofetila.12,15
Tanto os tratamentos tópicos quanto os sistêmicos apresentam diversos efeitos indesejáveis no longo prazo, além de eficácia variada, o que limita seu uso. Os corticoides tópicos, por exemplo, podem levar a atrofia da pele, estrias, acne e outros problemas.16 Uma opção diferente é a fototerapia, que, embora eficaz em muitos casos, principalmente com o ultravioleta B de banda estreita (UVB-NB), apresenta inconvenientes, pois, devido ao deslocamento, a aderência no longo prazo é difícil, além de haver algumas preocupações quanto à segurança.17
Fizemos essa introdução para destacar a necessidade de tratamentos efetivos da dermatose, que, tanto para os pacientes quanto para os médicos, oferece desafios difíceis de resolver. A chegada de novos tratamentos que promovam bom controle da doença e apresentem perfil de segurança adequado virá, sem dúvida, a melhorar a vida desses pacientes.
O dupilumabe é o primeiro tratamento imunobiológico cujo uso foi aprovado na DA, com eficácia e segurança comprovadas.18 O dupilumabe é um anticorpo totalmente humano que bloqueia o receptor alfa da IL-4, compartilhado com a IL-13, bloqueando assim as duas interleucinas.18,19 Como vimos na patogênese da doença, essas citocinas são fundamentais ao aparecimento das lesões clínicas e à evolução da doença.10,11 No Brasil, o dupilumabe foi aprovado para utilização em casos de DA de moderada a grave a partir de 12 anos de idade.20,21
Este trabalho avaliou a eficácia e a segurança do dupilumabe em pacientes adultos no longo prazo, em um período de 76 semanas, de maneira aberta, mas em pacientes que já haviam participado de outros 12 estudos, o que consideramos bem relevante, pois se somou maior tempo de seguimento dos casos.22 Os participantes avaliados foram classificados segundo a gravidade, de moderada a grave.22 Excluíram-se os pacientes que apresentaram efeitos colaterais graves e abandonaram os estudos prévios.22 O objetivo principal do estudo foi avaliar incidência e duração de eventos adversos ao longo do tempo.22 Analisaram-se, de forma secundária, a proporção de participantes com Avaliação Global do Investigador (IGA) zero e 1, a redução de 75% no EASI (Eczema Area and Severity Index), a escala numérica do pico de prurido e outros parâmetros em relação aos eventos adversos, ou seja, os autores buscaram avaliar o risco versus o benefício durante o tratamento.22
Nesse estudo, utilizados os critérios de inclusão e exclusão, foram envolvidos 1.492 participantes adultos acima de 18 anos, e 1.491 deles receberam tratamento.22 O esquema terapêutico diferiu dos esquemas de outros estudos, pois foram aplicadas doses semanais de 300 mg pelo período de 76 semanas.22 Alguns participantes iniciaram o tratamento com dose de 200 mg (20,9%) e, posteriormente, migraram para 300 mg por semana.22 A posologia aprovada de dupilumabe para adulto é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida por 300 mg sob a forma de injeção subcutânea a cada duas semanas.18,19 Assim, parece claro neste estudo que as doses semanais foram usadas principalmente para avaliar a segurança no longo prazo.22
Os dados demográficos e as características da doença são mostrados na tabela 1.22 Observamos que, diferentemente dos estudos anteriores, havia participantes com IGA 0 (claro), 1 (quase claro), 2 (leve), além de moderados (3) e graves (4).22 Isso era esperado, pois os participantes haviam participado dos outros estudos, e a doença de alguns estava controlada.22
Na tabela 2, observamos os dados de segurança: o índice de eventos adversos graves foi baixo (4,8%), e apenas 27 participantes (1,8%) descontinuaram o tratamento.22 Os eventos adversos mais comuns não diferiram dos eventos causados pelas doses administradas a cada 15 dias,23 ou seja, nasofaringite (20,5%), infecção do trato respiratório superior (9,5%), DA, participantes que não apresentaram melhora da DA (8,2%), conjuntivite (10,7%) e dor no local da injeção (10,1%).22 Salientamos que, em um estudo que teve acompanhamento por mais de um ano e meio, são esperadas nasofaringites e infecções do trato respiratório superior, assim como outros eventos adversos não necessariamente relacionados ao produto investigado.22 Salientamos que os efeitos adversos mais relevantes imputados ao uso de dupilumabe foram conjuntivite, embora com a inclusão de outras etiologias, e dor no local de injeção.22 Dessa forma, avaliamos que o uso semanal de dupilumabe não alterou os eventos adversos em relação ao esquema de doses quinzenais.22
A eficácia também foi similar à alcançada com doses quinzenais, houve rápida diminuição do prurido, redução dos índices de gravidade (EASI) e melhora da qualidade de vida.22 É interessante notar que a melhora foi rápida e se manteve ao longo de todo o estudo, conforme observamos na semana 76.22 (Tabela 3)
Os autores concluíram que o dupilumabe mostrou eficácia sustentada na redução dos sinais e sintomas de DA, inclusive na melhora das lesões e na redução do prurido, com a recuperação da qualidade de vida.22 A droga, no regime utilizado, também foi bem tolerada e seu perfil de segurança semelhante aos previamente relatados.22
Do ponto de vista imunológico, mutações nas células T auxiliares (Th2) produtoras de interleucinas IL-4 e IL-13 foram correlacionadas na patogênese da DA.10,11
Na nossa opinião, o estudo foi interessante no sentido de avaliar a segurança do dupilumabe em período maior que o das publicações anteriores, mantendo-se o mesmo perfil de segurança com a aplicação de doses semanais,22 muito embora a periodicidade do tratamento recomendado na bula do produto seja a cada duas semanas.24
DUPIXENT® é indicado para o tratamento das seguintes doenças inflamatórias do tipo 2:
Dermatite atópica: DUPIXENT® (dupilumabe) é indicado para o tratamento de pacientes de 6 a 11 anos com dermatite atópica grave e pacientes a partir de 12 anos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados. DUPIXENT® pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico. Asma: DUPIXENT® é indicado para pacientes com idade a partir de 12 anos como tratamento de manutenção complementar para asma grave com inflamação tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados no sangue e/ou FeNO aumentada, que estão inadequadamente controlados, apesar de doses elevadas de corticosteroide inalatório, associado a outro medicamento para tratamento de manutenção. DUPIXENT® é indicado como terapia de manutenção para pacientes com asma grave e que são dependentes de corticosteroide oral, independentemente dos níveis basais dos biomarcadores de inflamação do tipo 2. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN) DUPIXENT® é indicado como tratamento complementar para rinossinusite crônica grave com pólipo nasal (RSCcPN) em adultos que falharam à tratamentos prévios, ou que são intolerantes ou com contraindicação à corticosteroides sistêmicos e / ou cirurgia. CONTRAINDICAÇÕES: DUPILUMABE É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO DUPILUMABE OU A QUALQUER EXCIPIENTE. Advertências e Precauções: Hipersensibilidade: Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade sistêmica, a administração de dupilumabe deve ser descontinuada imediatamente, e terapia apropriada iniciada. Um caso de reação semelhante à doença do soro e um caso de reação de doença do soro, ambas consideradas graves foram reportadas no programa de desenvolvimento clínico da dermatite atópica após administração de dupilumabe. Infecções helmínticas: Pacientes com infecções helmínticas conhecidas foram excluídos da participação dos estudos clínicos de dupilumabe. Os pacientes com infeções helmínticas preexistentes devem ser tratados antes de iniciarem o uso do DUPIXENT®. Se os pacientes contraírem a infecção durante o tratamento com DUPIXENT® e não responderem ao tratamento anti-helmintíco, o tratamento com DUPIXENT® deve ser descontinuado até resolução da infecção. Dermatite atópica ou RSCcPN em pacientes com asma como comorbidade: Os pacientes tratados com DUPIXENT® para dermatite atópica moderada a grave ou RSCcPN grave que também têm asma como comorbidade não devem ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar os respectivos médicos. Os pacientes com asma como comorbidade devem ser cuidadosamente monitorados após a descontinuação de DUPIXENT®. Conjuntivite e ceratite: Ocorreram com maior frequência em pacientes que receberam tratamento com dupilumabe nos estudos de dermatite atópica, o mesmo não foi observado nos estudos de asma. Nos estudos de RSCcPN a frequência foi baixa, embora maior no grupo com DUPIXENT® em relação ao grupo placebo. Aconselhe os pacientes a informarem um novo aparecimento ou a piora dos sintomas oculares. CATEGORIA DE GRAVIDEZ: B. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. Atenção diabéticos: contém açúcar. Reações Adversas: Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe em monoterapia: Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 10% , Blefarite <1% , Herpes oral 4% ,Ceratite <1% , Coceira ocular 1% , Outras infecções virais por Herpes simples 2% , Olho seco <1% ; Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe + corticosteroides tópicos Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 9% , Blefarite 5% , Herpes oral 3% ,Ceratite 4% , Coceira ocular 2%, Outras infecções virais por Herpes simples 1%, Olho seco 2%. Interações medicamentosas: vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com DUPIXENT®. Posologia: Dermatite atópica: dupilumabe deve ser administrado através de injeção subcutânea. A dose recomendada de dupilumabe em pacientes adultos (maiores de 18 anos, independente do peso) é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada duas semanas. Em pacientes pediátricos e adolescentes de 6 a 17 anos, a dose recomendada varia de acordo com a faixa de peso: de 15Kg até menos de 30 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada quatro semanas; de 30kg até menos de 60Kg, uma dose inicial de 400 mg (2 injeções de 200 mg), seguido de 200 mg uma vez a cada 2 semanas; a partir de 60 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg uma vez a cada duas semanas. Asma: Em pacientes com asma grave e que estão fazendo uso de corticosteroide oral ou pacientes com asma grave e dermatite atópica moderada a grave como comorbidade, ou adultos com rinossinusite crônica grave com pólipo nasal como comorbidade, uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrada a cada duas semanas. Para todos os outros pacientes, uma dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida de 200 mg administradas a cada duas semanas sob a forma de injeção subcutânea. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN): A dose recomendada de DUPIXENT® para pacientes adultos é uma dose inicial de 300 mg seguida de 300 mg administrado a cada duas semanas.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 6 ANOS). VIDE INDICAÇÕES. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS nº 1.8326.0335. IB280520A. Leia atentamente a bula.
