1. INTRODUÇÃO

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima lisossomal l-iduronidase. Pacientes com MPS I não são capazes de degradar os glicosaminogliganos (GAGs) dermatan sulfato e heparan sulfato, que se acumulam progressivamente nos lisossomos, levando à disfunção e dano à vários órgãos.1

Devido à sua complexidade e ao fato de ser uma doença rara, é recomendável que os pacientes sejam acompanhados por um time de diversos especialistas, em um centro com experiência em MPS I. O cuidado com o paciente requer avaliações regulares e tratamento de diversas complicações sistêmicas,1 como abordado abaixo. 

1. MONITORAMENTO 

1.1. Avaliações clínicas e exames complementares 

As avaliações dos pacientes com MPS I devem ser feitas semestral ou anualmente (veja na Tabela 1), conforme as necessidades de cada paciente, de acordo com a idade, manifestações e progressão da doença, entre outros.1

A cada visita, o médico deve realizar anamnese completa e coletar dados sobre:2
  • Peso e altura (no caso de restrições nos membros inferiores, pode ser feita em
  • Perímetro cefálico;
  • Exame físico (temperatura, frequência cardíaca e respiratória, pressão arterial e avaliação do tamanho do fígado e baço);
  • Observação de desenvolvimento sexual em adolescentes (critérios de Tanner).
Para diagnóstico e acompanhamento, os seguintes exames radiográficos devem ser solicitados:2
  • Crânio (perfil);
  • Coluna vertebral (perfil, incluindo região cervical);
  • Tórax (póstero-anterior);
  • Coxofemoral (póstero-anterior);
  • E ambas as mãos.

Outros profissionais como dentistas, fisioterapeutas, fonoaudiólogos, nutricionistas, psicólogos e terapeutas ocupacionais também devem acompanhar o paciente, e os riscos e benefícios das intervenções devem ser discutidos pelas equipes multidisciplinares.2


Tabela 1. Lista sugerida de avaliações clínicas e exames complementares na investigação inicial e monitoramento de pacientes com MPS I.
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GAGs = glicosaminoglicanos; RNM = ressonância magnética; ECO = ecocardiograma; ECG = eletrocardiograma; CVF = capacidade vital forçada; VEF1 = volume expiratório forçado no primeiro segundo. TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas. (Adaptada de Muenzer J et al. Pediatrics. 2009; 123(1):19-29;1 do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Mucopolissacaridose Do Tipo I. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 12/2018;2 e de Martins Am et al.  J Pediatr. 2009; 155(4):S32-46.3)

1.2. Questionário de Qualidade de Vida  

Para avaliar a qualidade de vida das crianças e adolescentes, recomenda-se o uso do CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire - Questionário de Avaliação da Saúde na Infância). Este questionário deve ser respondido por um dos pais e/ou pelo próprio paciente com o objetivo de medir a condição de saúde em crianças com um ano ou mais.4 

2. AVALIAÇÃO DE BIOMARCADORES

Os biomarcadores das MPSs fornecem ao médico dados importantes para o diagnóstico e o acompanhamento dos pacientes. No entanto, não existe um exame que, isoladamente, sirva como um biomarcador abrangente para a previsão do fenótipo, progressão da doença e resposta à terapia.5 Abaixo serão detalhados os biomarcadores mais importantes para a MPS I.

2.1. Determinação de GAGs na urina

O nível de GAGs urinários (avaliação quantitativa) é utilizado como uma ferramenta de triagem e, além disso, tem sido utilizado para o monitoramento da terapia de reposição enzimática (TRE) nas MPS I, como marcador de resposta ao tratamento.1,5 O método mais comum envolve a medição de GAGs em amostras de urina usando corante com azul de dimetilmetileno. Este teste apresenta algumas desvantagens, como baixa especificidade e incapacidade de distinguir o tipo de GAG excretado. Apesar dessas limitações, é amplamente utilizado, presumivelmente por sua simplicidade, disponibilidade de kits comerciais e baixo custo.6 

No entanto, o uso da relação dermatan sulfato/sulfato de condroitina (DS/SC) na urina (avaliação qualitativa) para monitorar a resposta ao tratamento parece oferecer algumas vantagens em relação ao nível total de GAGs urinários, uma vez que a proporção não é afetada pela idade ou pelo estado de hidratação. A razão DS/SC também responde positivamente à TRE e ao transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em pacientes com MPS I.5

2.2. Determinação de GAGs no soro/plasma

GAGs séricos têm sido propostos como um suposto biomarcador para as MPSs. Em um estudo com pacientes com MPS I, II, III ou VI, observou-se níveis mais altos de todos os dissacarídeos derivados do dermatan sulfato e heparan sulfato, quando comparados aos controles. Refinamentos na metodologia da medida de GAGs no soro/plasma podem eventualmente permitir que esta seja usada para fins de diagnóstico mais específicos, bem como para monitorar a resposta à terapia.5

2.3. Determinação de GAGs no líquido céfalo-raquidiano (LCR)

Como a TRE intratecal está sendo desenvolvida para as MPSs com um fenótipo neurodegenerativo, recentemente foram desenvolvidos métodos analíticos quantitativos para medir a concentração de GAGs em pequenos volumes de LCR.5

Um estudo verificou que as concentrações basais de heparan e dermatan sulfato nas amostras de LCR de pacientes com MPS I eram pelo menos 6 vezes superiores ao observado nas amostras de controles. Após TRE intratecal e intravenosa, seguido de transplante alogênico, as concentrações de dermatan sulfato no LCR reduziram em mais de 50%, e as concentrações de heparan sulfato reduziram entre 17,5% e 58,6%, fornecendo evidências preliminares de que a concentração de GAGs no LCR poderá ser usada para monitorar este tipo de tratamento.5,7

3. NOVAS POSSIBILIDADES DE AVALIAÇÃO

3.1. Métricas de traços faciais 


Na MPS I observa-se um padrão progressivo de traços faciais dismórficos. Com o avanço aquisição de imagens em 3D, Kung et al (2015) viram a possibilidade de aplicação de métricas do dismorfismo como ferramenta não invasiva para a detecção e acompanhamento do fenótipo facial. Nesse estudo, um acompanhamento longitudinal foi realizado, pontuando a dismorfologia facial em uma criança com MPS I que recebeu TRE e TCTH, e observaram que houve uma tendência de diminuição nas medidas de dismorfismo com o tratamento (Figura 1). Logo, essa abordagem teria potencial para ser utilizada no monitoramento de resposta ao tratamento.8
 
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Figura 1. Monitoramento do tratamento de MPS I por métricas de traços faciais. (Adaptado de Kung S et al. JIMD Rep 2015;22:99–106.8)

3.2. Morfologia do cabelo

Um estudo apresentou evidências de que a morfologia capilar (Figura 2) pode ser relevante para acompanhar a resposta ao tratamento em pacientes com certos subtipos de MPSs. Os autores realizaram uma análise por microscopia eletrônica de varredura em amostras de cabelo e observaram características anormais na morfologia capilar de alguns tipos da doença, incluindo MPS I. Além disso, essas alterações foram normalizadas em todos os pacientes com MPS I, após 1 ano de TRE. Embora a gravidade das alterações morfológicas basais não tenha sido correlacionada com a gravidade da doença, entre outros aspectos, o uso da pontuação de anormalidade capilar ainda pode ser um parâmetro útil para o acompanhamento dos pacientes.9

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Figura 2. Microscopia eletrônica do cabelo de uma criança saudável e paciente com MPS I. (Adaptado de Malinowska M et al. Eur J Pediatr 2008;167(2):203–9.9)

Em um futuro próximo, é possível que biomarcadores de órgãos ou vias moleculares específicas sejam utilizados no monitoramento da MPS, com a possibilidade de um painel de biomarcadores personalizado para cada paciente.5