O impacto da insônia e alguns de seus aspectos neurobiológicos 

A insônia é uma das queixas clínicas mais comuns relatadas por pacientes. Possui uma prevalência média ao longo da vida, em torno de 10% na população mundial, tendo como base os critérios clínicos atuais.1-3 Se esses critérios forem abandonados, e a insônia for caracterizada como queixas apenas, ocorre um aumento exponencial nesses índices em determinadas amostras populacionais.2 É mais prevalente entre mulheres e aumenta com o avanço da idade e com a presença de comorbidades psiquiátricas.4,5 Epidemiologicamente, ocorre mais em populações de menor renda e nível educacional e entre pessoas divorciadas ou viúvas.2,5 Está associada a consequências graves, como o aumento na morbidade clínica e psiquiátrica dos indivíduos, além de severo prejuízo em sua qualidade de vida e funcionalidade e tendo ainda consequências catastróficas para a sociedade pelo impacto econômico a ela associado.1,2,5,6 A insônia mantém uma relação íntima e bidirecional com os transtornos psiquiátricos, sua prevalência é maior entre portadores desses transtornos e sua presença está associada a um aumento no risco de agravamento e surgimento destes.2,5,6 Da mesma forma como a presença deles está associada ao surgimento e agravamento da insônia, ela também impacta sobre a morbidade clínica, e em sua presença ocorre um aumento na incidência de diversas doenças como cardiovasculares, respiratórias, metabólicas, dentre outras.1,2,4-6 É possível observar o mesmo viés bidirecional anteriormente citado, já que várias patologias clínicas podem influenciar negativamente o curso da insônia, provocando o seu agravamento e a resposta inadequada ao seu tratamento.2,4-6 Em termos clínicos, é caracterizada como dificuldade persistente na iniciação do sono, duração, consolidação ou qualidade, que ocorre apesar de oportunidades e circunstâncias adequadas para o sono, resultando em algum tipo de prejuízo durante o dia como fadiga, humor deprimido, irritabilidade, mal-estar geral e alterações cognitivas, podendo ser classificada em subtipos baseados na persistência da queixa ou na sua etiologia, que são essenciais para o adequado diagnóstico diferencial e a escolha da abordagem terapêutica.1,2

A fisiopatologia da insônia está associada à ruptura no processo fisiológico da vigília e do sono. O sono é um estado biológico complexo caracterizado por parâmetros comportamentais, fisiológicos e eletrofisiológicos distintos.5,7 É modulado por estímulos heterogêneos como os homeostáticos, que envolvem diversas estruturas neurais, suas populações neuronais e os seus neurotransmissores e substâncias. Podemos citar o GABA, glutamato, histamina, serotonina, noradrenalina, dopamina, hipocretina (orexina), adenosina, óxido nítrico e algumas citocinas que possuem papel essencial na ativação e inativação desses estados; estímulos relacionados ao ritmo circadiano, com o envolvimento do núcleo supraquiasmático atuando como um marca-passo desse ritmo, modulando sua interação com o ambiente através dos seus neurônios, que contêm um loop de feedback autorregulatório baseado em transcrição molecular – no qual os genes do relógio circadiano regulam ritmicamente sua própria expressão, bem como a expressão de milhares de outros genes em diversas estruturas relacionados a inúmeros processos fisiológicos associados aos estados de sono e de vigília e os estímulos motivacionais que participam da modulação do processo de sono e vigília atuando como estímulos concorrentes que interferem no processo fisiológico de iniciação do sono, permitindo situações de privação do sono e manutenção da vigília. Há ainda outros fatores/estímulos como respiração e o sistema imune também participando da modulação desse complexo processo fisiológico.5,7

Tomando como base a breve revisão da fisiologia do processo do sono e da vigília, é possível entender a relação íntima e bidirecional entre a insônia e as doenças psiquiátricas e clínicas, tendo em vista que inúmeros substratos biológicos envolvidos no processo são compartilhados entre eles.

O papel do zolpidem no tratamento da insônia

O tratamento da insônia é baseado na adoção de terapêuticas não farmacológicas e farmacológicas que podem ser usadas de forma concomitante ou alternativa entre elas de acordo com a apresentação clínica do quadro e de outros aspectos individuais relacionados ao paciente. As terapias não farmacológicas como a psicoeducação e a terapia cognitiva comportamental voltada para insônia mostraram-se, em inúmeros estudos, como uma opção bem tolerada e altamente eficaz em um percentual razoável de casos, sendo inclusive sugerida a sua adoção como a primeira abordagem terapêutica da insônia em diversos guidelines de tratamento do transtorno.2,5 As terapias farmacológicas também são extensamente utilizadas no tratamento da insônia, mostrando boa tolerabilidade, assim como alta resolutividade. Elas tomam como premissa a utilização de fármacos que atuam sobre substratos biológicos envolvidos no processo de sono-vigília, sendo essas as características principais dos inúmeros fármacos disponíveis no arsenal terapêutico para o tratamento da insônia.2,5,7 Entre esses fármacos disponíveis historicamente foram utilizados em maior escala aqueles que atuavam diretamente sobre alvos gabaérgicos, mesmo que de forma inespecífica. Essas características eram compartilhadas pelos barbitúricos, que foram primeiramente utilizados no tratamento da insônia, seguidos pelos benzodiazepínicos.2,5,7 No entanto, ao longo do tempo, foi possível observar problemas relacionados a tolerância, dependência e outros riscos de uso a longo prazo, levando ao surgimento de fármacos que atuassem de forma mais seletiva sobre esses alvos e que mantivessem a eficácia dos outros medicamentos sem os riscos associados. Surgiram, assim, os sedativos hipnóticos não benzodiazepínicos, também conhecidos como drogas Z.2,5 Dentre elas, encontra-se disponível, desde a década de 1990, o zolpidem, que pertence ao grupo da imidazopiridinas e atua como agonista seletivo dos receptores da subunidade alfa 1 dos complexos receptores GABA-A/BZD, associada ao efeito sedativo-hipnótico do fármaco.8,9 Tal seletividade é associada à maior segurança do zolpidem em termos de dependência e tolerância e ao menor risco cognitivo.8,9 Com o seu uso, observam-se diminuição da latência de sono, aumento da duração do sono e redução do número de despertares em pacientes com insônia, sem provocar insônia de rebote ou efeitos de dia seguinte.1,2,9 É rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal, tem alta afinidade por proteínas plasmáticas, metabolizado pelas isoenzimas CYP3A4 (prioritariamente), CYP1A2 e CYP2C9 do citocromo p450 hepático, produzindo três metabólitos inativos que são eliminados através da excreção renal.4,9 Sua administração em associação a alimentos retarda em 60% o tempo de início de ação.4,9,10 Também é possível observar alterações farmacocinéticas em parâmetros de área sob a curva (AUC) e o tempo para o pico de concentração plasmática (Tmax) em idosos e mulheres, com aumento em torno de 45% nesses parâmetros.4,9,10 Situação semelhante também ocorre em pacientes com severa insuficiência hepática e renal, sendo, portanto, recomendada a redução das dosagens utilizadas nesses casos.4,9 Encontra-se disponível no Brasil nas formas de liberação imediata, prolongada (CR), orodispersível e sublingual.

Zolpidem de liberação imediata vs. liberação prolongada na insônia

O zolpidem de liberação imediata encontra-se disponível na apresentação de comprimidos de 10 mg, o Tmax é de 1,5 hora, possui meia-vida curta (aproximadamente 2 horas e meia) e mostrou-se eficaz em vários estudos na redução do tempo para o início do sono, assim como na manutenção do sono. No entanto, observou-se que sua eficiência sobre a manutenção do sono ocorria apenas na primeira parte da noite, estimulando o desenvolvimento da formulação de liberação controlada (CR).1,4,6,9,11 

O zolpidem CR se refere ao fármaco disponibilizado em um comprimido de duas camadas, com dosagens de 6,25 e 12,5 mg, que permite uma liberação bifásica do seu conteúdo. Na primeira fase de liberação, são disponibilizados 60% desse de forma rápida, com Tmax igual ao de liberação imediata (1,5 h), e o restante sendo liberado lentamente ao longo do período de sono, permitindo que a concentração sérica permaneça elevada por um período de mais de 6 horas. Mostrou-se também eficiente na redução do tempo de indução de sono, mas com maior eficácia na manutenção do sono e na redução de episódios de despertar noturno. É interessante notar que tal eficácia perdura ao longo de toda a noite, sem efeitos residuais proeminentes no dia seguinte.1,4,6,9,11-13

Observadas as diferenças farmacocinéticas entre essas formulações, conclui-se que a de liberação imediata, por possuir um Tmáx rápido, pode ser indicada em casos de insônia com deficiência na indução do sono. Já as de liberação prolongada teriam dupla função: seriam indicadas para pacientes em que a insônia tenha essa característica associada a deficiência na manutenção do sono, pois, além de possuir o mesmo Tmáx que a de liberação imediata e induzir rapidamente o sono, se mostra mais eficiente na manutenção do sono. Uma outra condição extremamente rara em que a liberação imediata pode ser indicada, em detrimento da prolongada, seria em populações com polimorfismos que afetem a farmacocinética do fármaco, a ponto de a formulação CR produzir algum tipo de efeito residual no dia seguinte ao seu uso.1,4,6,9,12,13

Conclusão

A insônia é um problema grave de saúde pública pelos graves riscos e consequências a ela associados. Atualmente, existem inúmeros recursos terapêuticos para o seu tratamento e, dentre eles, está disponível o fármaco zolpidem. Sua molécula mostrou eficácia e tolerabilidade em inúmeros estudos, levando ao seu desenvolvimento em várias apresentações, que permitem uma abordagem mais personalizada da insônia.