INTRODUÇÃO

Para compreender a trajetória futura da pandemia causada pelo betacoronavírus SARS-CoV-2, é necessário o conhecimento do panorama de imunidade populacional, gerado pelas infecções prévias e vacinação contra esse vírus.1

Com relação à natureza da infecção secundária, os seguintes fatores são importantes:1
  • Taxa de aquisição;
  • Retransmissão;
  • Gravidade clínica das infecções subsequentes com o mesmo patógeno.
A natureza da resposta imune adquirida após a infecção natural varia entre os patógenos. A infecção natural com o vírus do sarampo ou da varíola resulta em proteção vitalícia, enquanto outras infecções, incluindo influenza e vírus sincicial respiratório (VSR) conferem imunidade transitória (imperfeita), seja pela evolução do patógeno ou diminuição da memória imunológica. Finalmente, fenômenos como o realce dependente de anticorpos (ADE, em inglês: antibody-dependent enhancement) associado a infecção natural anterior, como é o caso da dengue ou uma vacina (por exemplo, VSR), podem resultar em infecções secundárias clinicamente mais graves.1

Além disso, a imunidade conferida pelas vacinas pode não fornecer proteção completa contra reinfecção e/ou doença, e essa proteção pode ser inferior à adquirida após infecção natural. No entanto, vacinas que reduzam a gravidade clínica e a transmissibilidade de infecções subsequentes ainda podem ter papel relevante na proteção contra doenças em nível populacional.1

A natureza da resposta imune após a infecção natural por SARS-CoV-2 ainda está sendo investigada. Estudos sorológicos demonstraram que os níveis detectáveis de anticorpos podem diminuir nos primeiros meses após a infecção, mas achados recentes mostraram respostas robustas de anticorpos mesmo quatro meses após a infecção.1 

Outro ponto que ainda não está claro é se o ADE pode estar presente na patogênese do SARS-CoV-2, tendo sido levantada a hipótese de que casos graves de COVID-19 podem surgir na presença de anticorpos não neutralizantes de infecções anteriores por coronavírus.1

Vários modelos epidemiológicos foram desenvolvidos para entender como as diversas respostas imunológicas influenciam a dinâmica da infecção a nível populacional:1

  1. Modelo Susceptível-Infectado-Recuperado (SIR): adequado para modelar a dinâmica de infecções perfeitamente imunizantes, como o sarampo.
  2. Modelo Susceptível-Infectado-Recuperado-Susceptível (SIRS): descreve a epidemiologia de infecções de imunização imperfeita, como a gripe.
  3. Modelos compartimentais mais complexos: desenvolvidos para estudar infecções caracterizadas por respostas imunes intermediárias situadas entre esses dois extremos, como rotavírus e vírus sincicial respiratório.

METODOLOGIA

Nesse estudo, para explorar como a trajetória da pandemia pode se desdobrar para diferentes modelos de resposta imune adaptativa à infecção por SARS-CoV-2, foi adotada uma generalização dos modelos SIR e SIRS. O modelo SIR(S) está esquematizado na Figura 1.1 
Figura 1. Esquema dos modelos epidemiológicos SIR(S), SIR e SIRS, juntamente com uma série temporal representativa para o número de infecções em cada cenário. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

O modelo SIRS(S) assume diferentes padrões de infectividade e fenótipos imunológicos dependendo do histórico de exposição. Especificamente, ele interpola o modelo SIR com imunização total, quando a imunidade é vitalícia, e o modelo SIRS de imunidade imperfeita, que avalia o grau de suscetibilidade e de transmissibilidade de infecções secundárias.1  

Para explorar o efeito das INFs, foram considerados dois cenários diferentes para reduções temporárias na força de infecção para 60% do seu valor original (de acordo com níveis intermediários de distanciamento social):1 

  1. Período único de INFs com duração entre as semanas 16 a 67.
  2. Período único de INFs com duração entre as semanas 16 a 55.
  3. Dois períodos de INFs durante as semanas 16 a 55 e durante as semanas 82 a 93, separados por interações normais.

RESULTADOS

Taxas de transmissão sazonal e a implantação de intervenções não farmacológicas (INFs)


Foi observado que a diminuição na suscetibilidade à infecção secundária pode atrasar picos secundários. No entanto, os picos atrasados podem ser maiores, devido ao acúmulo de indivíduos totalmente suscetíveis (devido à demografia ou diminuição da proteção imunológica). Essas variações ao longo do tempo e no tamanho dos picos secundários também ocorrem com a transmissão sazonal devido ao clima e na ausência de INFs, e as tendências são qualitativamente semelhantes se a adoção de INFs for relaxada gradualmente.1 

O distanciamento social pode causar atraso no aparecimento do pico secundário e também pode permitir um maior acúmulo de indivíduos totalmente suscetíveis.1  

Esse estudo comparou a redução na suscetibilidade à infecção secundária em 50% (ε = 0,5, painéis da esquerda) versus ausência de redução na suscetibilidade à infecção secundária (ε = 1, painéis da direita). A fração correspondente aos casos primários (linha azul) e secundários (linha roxa) são apresentadas nos painéis inferiores. Como pode ser visto, a diminuição da susceptibilidade à infecção secundária (ε = 0,5) resulta em um maior número de infecções primárias durante o segundo pico em relação aos painéis da direita onde ε = 1. Além disso, quando não há redução na suscetibilidade à infecção secundária (ε = 1), a taxa de infecção secundária (curva verde) aumenta acentuadamente (Figura 2).1 
Figura 2. Séries temporais da taxa média de infecção diária por indivíduo infectado (linha superior) e a fração da população que está infectada (linha inferior) para infecções primárias e secundárias, para ε = 0,5 (coluna da esquerda) e ε = 1 (coluna à direita) para adoção de INF nas semanas 16-55 e semanas 82-93, considerando INFs que reduzem a taxa de transmissão para 60%. ε: suscetibilidade a infecções secundárias. INF: implantação de intervenções não farmacológicas. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

Uma parte essencial do planejamento e gerenciamento de infecções futuras por SARS-CoV-2 é a capacidade de caracterizar a magnitude de casos graves que requerem hospitalização e o momento provável em que ocorrerão. Na Figura 3, foram considerados 4 cenários possíveis para casos secundários graves, considerando 2 períodos mais curtos de INFs separados por interações normais e assumindo que 14% dos casos primários são graves:1 

  1. Nenhum caso grave associado a casos de infecção secundária (linha vermelha sólida).
  2. Um número reduzido de casos graves com infecção secundária em relação à infecção primária (linha verde tracejada).
  3. Proporções comparáveis de casos graves (linha azul tracejada e pontilhada).
  4. Uma proporção hipotética maior de casos graves com infecção secundária (linha roxa tracejada curta-longa), possivelmente devido a fenômenos como ADE.

Quando a fração assumida de infecções secundárias graves é alta, a fração da população com infecções graves durante os picos secundários é comparável ou mesmo ligeiramente superior à observada durante o pico primário (Figura 3).
Figura 3. Número estimado de infecções graves para o cenário de INFs realizadas em 2 períodos mais curtos e separadas por interações normais para 4 estimativas diferentes da fração de casos graves durante infecções primárias e secundárias com ε = 0,5 (linha superior) e ε = 1 (linha inferior). As diferentes taxas de infecções graves primárias (xgra,p) e secundárias (xgra,s) utilizadas neste modelo estão representadas da seguinte forma: linha vermelha sólida: xgra,p = 0,14, xgra,s = 0; linha verde tracejada: xgra,p = 0,14,  xgra,s= 0,07; linha azul tracejada-pontilhada: xgra,p = 0,14, xgra,s = 0,14; e linha roxa tracejada-pontilhada: xgra,s= 0,14,  xgra,s= 0,21. Em todos os painéis, a transmissibilidade relativa de infecções secundárias são consideradas como 1 (α = 1) e a duração da imunidade natural considerada de 1 ano. ε: suscetibilidade a infecções secundárias. xgra: fração de casos graves durante infecções primárias (xgra,p) e secundárias (xgra,s) (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

Vacinação

O modelo foi estendido para incluir uma classe de indivíduos vacinados e foi feita uma suposição relativamente otimista de que uma vacina redutora da transmissão comece a ser introduzida nas populações em geral após 1,5 anos do início da pandemia (Figura 4).1  
Figura 4. Fluxograma do modelo modificado que incorpora uma classe de indivíduos vacinados. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

Nos modelos desenvolvidos, como esperado, foi observado:1
  • A redução na suscetibilidade a infecções secundárias resultou em um menor número de infecções, mesmo na ausência de vacinação.
  • A taxa de vacinação necessária para atingir um estado livre de doença é influenciada tanto pela suscetibilidade a infecções secundárias quanto pela duração da imunidade vacinal.
  • No caso de haver infecções primárias e vacinas gerando imunização total (taxa de suscetibilidade a infecções secundárias = 0), taxas de vacinação relativamente baixas são suficientes para atingir taxa zero de infecção. No entanto, à medida que a imunidade se torna mais imperfeita (com taxas de suscetibilidade a infecções secundárias maiores), taxas de vacinação cada vez mais altas são necessárias para eliminar as infecções, particularmente quando a duração da imunidade vacinal é curta.

Esses resultados ressaltam que as reduções nas taxas de infecção por meio da vacinação estão inerentemente relacionadas à eficácia da vacina e à natureza da resposta imune adaptativa.1 

Também foi explorado o efeito de médio prazo da vacinação. A Figura 5 mostra a razão do número total de infecções primárias durante 1,5 a 5 anos (isto é, após a vacina ser introduzida) em relação a um cenário de vacinação zero (para diferentes valores da taxa de vacinação e duração da imunidade vacinal). A Figura 5 também mostra dados equivalentes para infecções secundárias.1 
Figura 5. A proporção do número total de infecções primárias (Ip) e secundárias (Is) com vacinação versus sem vacinação durante os anos 1,5 - 5 (ou seja, com a introdução da vacina 1,5 a 5 anos após o início da pandemia) são plotados como uma função das diferentes taxas de vacinação semanal e da duração da imunidade vacinal. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)
 
Figura 6. Impacto da vacinação e imunidade pela vacina na dinâmica da doença. Na linha superior, (A) e (B) mostram a série temporal de infecções primárias (linhas sólidas) e secundárias (linhas tracejadas), enquanto na linha inferior, (C) e (D) mostram as séries temporais das subpopulações totalmente suscetíveis (linhas sólidas), naturalmente imunes (linhas tracejadas) e parcialmente imunes (linhas pontilhadas). Em (A) e (C), a duração da imunidade dada pela vacina é considerada 0,5 anos (mais curta que a imunidade natural), e em (B) e (D), é considerada 1 ano (igual à imunidade natural). Em (D), os seguintes parâmetros são considerados: suscetibilidade relativa à infecção secundária = 0,7; transmissibilidade relativa das infecções secundárias = 1; e a duração da imunidade natural = 1 ano. A vacinação é introduzida 1,5 anos após o início da epidemia (ou seja, durante a 79ª semana), após um período de 40 semanas de distanciamento social, durante o qual a força da infecção foi reduzida para 60% de seu valor original durante as semanas 16 a 55, e uma taxa de transmissão sazonal derivada do clima de Nova York é assumida. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

Considerações a partir do modelo desenvolvido:1
  • A taxa de infecções primárias diminui com o aumento da taxa de vacinação.
  • No entanto, para durações mais curtas de imunidade vacinal, as reduções no número de casos secundários começam a se estabilizar, mesmo para altas taxas de vacinação. Essa saturação se deve ao rápido retorno dos indivíduos vacinados à classe "parcialmente suscetível".
  • Além disso, se a imunidade vacinal diminuir muito rapidamente, a vacinação pode aumentar temporariamente o número total de casos secundários.
  • Tanto altas taxas de vacinação quanto durações relativamente longas de imunidade induzida por vacina são necessárias para atingir maiores reduções nas taxas de infecção secundária.

Infecção, doença e cenário de imunidade em diferentes futuros possíveis

A Figura 7 é uma visão resumida do impacto de médio prazo da vacinação e da imunidade natural no cenário imunológico e na incidência da doença grave. Quatro cenários foram considerados, assumindo a transmissão sazonal e período único de INFs com duração entre as semanas 16 a 55.1 

A Figura 7, A e B, correspondem a futuros sem vacinação, com a Figura 7A ilustrando um cenário mais pessimista de maior suscetibilidade a infecções secundárias (0,7), um período relativamente curto de imunidade natural (0,5 anos), e maior proporção de casos graves com infecção secundária.1 Em contraste, o futuro mais otimista da Figura 7B assume suscetibilidade reduzida a infecções secundárias (0,5), uma maior duração da imunidade natural (2 anos) e uma proporção menor de casos graves com infecção secundária.1

Em ambos os casos, a onda pandêmica inicial é a mesma, mas no cenário mais otimista (Figura 7B), a imunidade natural é mais duradoura e, consequentemente, os picos de infecção subsequentes são retardados. Além disso, a redução na suscetibilidade à infecção secundária, na Figura 7B, suprime os picos posteriores dominados por infecções secundárias (Figura 7A) e há menor perda de indivíduos totalmente suscetíveis.1  

Na Figura 7C e 7D, esses cenários pessimistas e otimistas são traduzidos em futuros com vacinação, que se presume ser introduzida a uma taxa semanal de 1% após um tempo de 1,5 ano do início da pandemia. O futuro descrito na Figura 7C assume os mesmos resultados pessimistas da Figura 7A e incorpora a vacinação com imunidade vacinal de curta duração (0,25 anos). O futuro apresentado na Figura 7D assume os resultados otimistas da Figura 7B, além da imunidade vacinal com duração de 1 ano.1
 
Figura 7. Séries temporais da fração da população com casos primários ou secundários graves (topo) e gráficos de área da fração da população que compreende cada classe imune (suscetível, parcialmente imune, imunidade natural, imunidade vacinal) e taxa de infecção (primária, secundária) (inferior) ao longo de um período de cinco anos em quatro cenários futuros diferentes. Em todos os gráficos, a transmissibilidade relativa de infecções secundárias é considerada α = 1, a fração de casos primários graves é assumida como sendo xgra,p = 0,14, uma taxa de transmissão sazonal derivada do clima de NYC é assumida, e um período de distanciamento social durante o qual a força da infecção é reduzida a 60% de seu valor original durante as semanas 16 a 55 é aplicado. Em (A) e (B), não ocorre vacinação. (A) Corresponde a um cenário de imunidade natural mais pessimista com suscetibilidade a infecções secundárias = 0,7, período de imunidade natural = 0,5 anos e 21% dos casos secundários sendo graves. (B) Corresponde a um cenário de imunidade natural mais otimista com suscetibilidade a infecções secundárias = 0,5, período de imunidade natural = 2 anos e 7% dos casos secundários sendo graves. Em (C) e (D), a vacinação é introduzida a uma taxa semanal de 1% e 1,5 anos após o início da epidemia. (C) Corresponde a todos os parâmetros em (A) com a imunidade vacinal com duração de 0,25 anos, enquanto (D) corresponde a todos os mesmos parâmetros que em (B) com a imunidade vacinal com duração de 1 ano. (Adaptado de Saad-Roy CM, et al. Science. 2020 Sep 21:eabd7343.1)

DISCUSSÃO GERAL

No artigo apresentado, foram avaliadas como as variações plausíveis na resposta imune natural após a infecção e vacinação contra o SARS-CoV-2 podem interagir com fatores sazonais e INFs para moldar a dinâmica epidêmica de médio prazo, impacto clínico e cenário de imunidade para COVID-19.1

Em locais onde variações sazonais substanciais de origem climática na transmissão são esperados, como a cidade de Nova York, o modelo prevê que uma redução na suscetibilidade à infecção secundária ou uma maior duração da imunidade pode levar a um pico maior de infecção secundária. Com menores flutuações anuais no clima, é esperado que esse padrão seja cada vez mais suprimido. Este efeito sensível às influências climáticas na transmissão do SARS-CoV-2 foi considerado por ser muito semelhante aos padrões de transmissão do HCoV-HKU1.1  

• Altas taxas de vacinação e duração relativamente longa da imunidade induzida por vacina são necessárias para atingir maiores reduções nas taxas de infecção secundária.1  
• No caso da imunidade vacinal diminuir muito rapidamente, a vacinação pode aumentar temporariamente o número total de casos secundários.1 
• Mesmo com imunidade vacinal imperfeita e taxas de vacinação moderadas, os resultados indicam que a vacinação pode acelerar o controle da pandemia.1  


O padrão subsequente de picos de infecção é também sensível à transmissibilidade e fração dos casos primários e secundários, bem como à prevalência de casos graves para cada categoria. Em geral, embora os efeitos climáticos ou outros moduladores sazonais da taxa de transmissão aumentem em importância à medida que a pandemia progride, os resultados mostram que compreender a imunologia da infecção secundária é ainda mais importante, especialmente a médio prazo.

A trajetória da pandemia pode ser substancialmente alterada pela vacinação em massa; no entanto, este impacto depende fortemente da eficácia da vacina e da natureza da resposta imune adaptativa. Testes recentes de vacinas em camundongos e macacos-rhesus indicam a geração de respostas imunes robustas, proteção clínica contra doenças graves e nenhuma evidência de ADE após a exposição viral, possivelmente indicando um cenário imunológico mais otimista. Mesmo com imunidade vacinal imperfeita e taxas de vacinação moderadas, os resultados indicam que a vacinação pode acelerar o controle da pandemia.1  

Contudo, o estudo apresenta algumas limitações. Para se concentrar na dinâmica imunológica, os autores fizemos várias suposições simplificadas:1 
 
  1. Foi assumido que a transmissão do SARS-CoV-2 é sazonal e semelhante à do betacoronavírus HCoV-HKU1.
  2. O papel das heterogeneidades, como idade, gravidade clínica, transmissibilidade e resposta imune adaptativa às infecções primárias e secundárias foram simplificadas.
  3. Cargas virais ou taxas de contato mais altas podem levar a eventos de alto contágio e padrões de transmissão heterogêneos.
  4. A gravidade de uma infecção, especialmente se associada à maior viremia do que casos leves, pode afetar a natureza da resposta imune adaptativa subsequente: por meio da expansão da resposta de anticorpos induzida por antígeno ou exaustão da resposta celular.
  5. Os cenários para vacinação e INFs foram bem simplificados.

CONCLUSÕES

Os resultados ilustram a complexidade na dinâmica futura da COVID-19 e destacam a importância da caracterização imunológica, além da medição de infecções ativas, para projetar adequadamente o panorama imunológico gerado por infecções por SARS-CoV-2.1 

As previsões do modelo para possíveis futuros variam de epidemias sustentadas a quase eliminação de casos. Consequentemente, caracterizar com precisão as histórias imunológicas individuais, o panorama imunológico cumulativo da população para a infecção primária e secundária de SARS-CoV-2, bem como para a vacinação será fundamental para o gerenciamento e controle da pandemia em andamento.1