As diretrizes de tratamento da doença de Pompe foi o primeiro assunto abordado. A primeira diretriz apresentada, a Diretriz Brasileira de autoria do Dr. Juan e colaboradores, foi elaborada para pacientes com início tardio da doença. Nessa diretriz, as recomendações para iniciar a terapia de reposição enzimática (TRE) foram baseadas no estágio em que o paciente se encontra e na gravidade da doença. Em pacientes assintomáticos sem sinais clínicos objetivos, a diretriz recomenda avaliar a fraqueza muscular proximal e a função pulmonar.1

Nos casos de pacientes assintomáticos com sinais clínicos objetivos, a TRE deve ser considerada se houver:
  • fraqueza muscular;
  • biópsia muscular vacuolar típica;
  • >10% de queda da CVF (capacidade vital forçada) na posição sentada para supina.
Nos casos de pacientes sintomáticos, a TRE deve ser considerada se houver:
  • mais de 10% de queda da CVF da posição sentada para a supina;
  • aumento da fraqueza muscular com ou sem suporte ventilatório;
  • em pacientes com dificuldade nas rotinas diárias.
Nos casos de pacientes graves, pacientes cadeirantes ou usando ventilação invasiva, recomendam-se:
  • a TRE por um ano com seguimento para avaliar a eficácia da terapia;
  • após um ano de TRE, avaliação por equipe multidisciplinar.
A TRE deverá ser mantida se houver estabilização ou melhora da gravidade de sinais e sintomas, e a duração da TRE terá avaliação anual da eficácia da terapia. Além disso, os pacientes que recebem TRE devem ser monitorados com dosagem de anticorpo IgG a cada três meses, inicialmente por dois anos e, depois, anualmente.1

A segunda diretriz apresentada foi uma Diretriz Europeia, que é um consenso de início e suspensão da TRE como resultado da experiência de 10 anos de um grupo de especialistas em doença de Pompe. Esse foi o primeiro consenso com recomendações para iniciar e interromper a TRE em adultos com doença de Pompe, e o objetivo desse trabalho foi uniformizar critérios para iniciar e parar a TRE em pacientes adultos. Para isso, foram realizados encontros com especialistas de 11 países e revisão sistemática da literatura para determinar a eficácia da TRE em adultos com avaliações variáveis dos resultados e medidas de qualidade de vida. 

Esse consenso estabeleceu como o diagnóstico deve ser confirmado, quando o tratamento deve ser iniciado e as razões para parar o tratamento, bem como o uso na gestação. 

O Consenso Europeu recomenda que o tratamento seja iniciado em pacientes que possuem todos os seguintes critérios: 
  • diagnóstico confirmado de doença de Pompe;
  • paciente sintomático;
  • adesão ao tratamento;
  • comprometimento médico com o tratamento e monitoramento do paciente;
  • função residual de musculatura esquelética e respiratória;
  • ausência de outra doença que ameace a vida em estágio avançado.
Com relação à interrupção do tratamento, esse consenso recomenda considerar interromper o tratamento em qualquer uma das seguintes situações: 
  • reações graves associadas à infusão;
  • altos níveis de anticorpos que neutralizem os efeitos da TRE;
  • caso o paciente deseje parar a TRE;
  • não adesão ao tratamento;
  • presença de outra doença que ameace a vida em estágio avançado;
  • se não houver evidência de que as funções esqueléticas e/ou musculares estabilizaram ou apresentaram melhora nos primeiros dois anos de início do tratamento.
Se após a retirada do tratamento a doença deteriorar mais rápido do que durante o tratamento, o consenso recomenda considerar reiniciar a TRE, e a continuação da TRE durante a gestação e a lactação também poderá ser considerada.2

Sobre a triagem neonatal (NBS) da doença de Pompe, uma experiência realizada em Taiwan teve como objetivo diagnosticar precocemente os pacientes com essa doença, para que o tratamento oportuno pudesse ser aplicado. O estudo descreveu a evolução dos métodos de triagem em Taiwan com uma população em que uma variante de pseudodeficiência foi predominante. Na triagem neonatal em Taiwan, se houver resultado anormal em papel de filtro, é realizada uma série de exames (como eletrocardiograma, atividade da enzima e genótipo em dois estágios) e, caso o paciente tenha o coração grande, inicia-se a TRE imediatamente. Caso o paciente não apresente o coração grande, mas tenha deficiência enzimática, ele é encaminhado para acompanhamento regular e começará o tratamento se persistir a alta da creatina quinase, se houver presença de cardiomegalia ou presença de qualquer outro sintoma. Caso o screening de deficiência enzimática seja negativo, não é necessário acompanhar. Esse estudo mostrou que, nos casos em que são realizadas triagem neonatal e TRE precoce, 100% dos pacientes sobreviveram e ficaram livres de ventilação mecânica. Piores resultados foram observados quando se utilizou apenas a TRE (sem a triagem neonatal) ou quando não foi feito qualquer tratamento.3 (Figura 1)
Figura 1 – (A) sobrevida global e (B) livre de ventilação mecânica, com triagem neonatal + TRE vs. TRE sem triagem neonatal vs. sem tratamento

Sobre o paciente que já está em tratamento, um estudo avaliou a função respiratória durante a TRE em pacientes com doença de Pompe de início tardio, avaliando o curso longitudinal da CVF, os fatores prognósticos para a CVF e qual o impacto do tempo desde o diagnóstico até o início da TRE. Entre os 396 pacientes elegíveis, a CVF mediana basal foi de 66,9%. A CVF permaneceu estável durante o seguimento de cinco anos e a CVF basal foi menor entre vários subgrupos (incluindo pacientes do sexo masculino, mais velhos no início da TRE e com período maior entre o início dos sintomas até o início da TRE) e entre os pacientes que apresentavam doença mais avançada no início. A idade de início dos sintomas não foi associada ao grau basal de disfunção respiratória. O menor tempo entre o diagnóstico e o início da TRE foi associado a maior CVF após cinco anos em todos os pacientes e nos subgrupos acima, usando um ponto de corte de 1,7 ano, e os autores concluíram que a estabilidade da CVF ao longo de cinco anos sugere que a função respiratória é preservada durante a TRE em longo prazo em ambientes do mundo real e, ainda, que o início precoce da alglucosidase alfa foi associado à preservação da CVF em pacientes com início tardio com melhor função respiratória no momento do início do tratamento.4

Inicialmente se acreditava que os fenótipos das doenças de depósito lisossômicas (DDLs) estavam diretamente relacionados ao defeito enzimático, e agora se reconhece que as DDLs não são simplesmente consequência de puro depósito. As DDLs resultam de perturbação de sinalização complexa, apresentação de antígeno, imunidade inata e adaptativa, remodelagem de membrana, homeostase do colesterol, apoptose e função sináptica. Nesse processo, ocorre uma mutação genética que resulta em alteração enzimática de maior ou menor gravidade, o que terá impacto na gravidade da doença. Esse gene mutado leva à deficiência das enzimas lisossômicas e de proteínas que não estão relacionadas diretamente ao lisossomo, com consequente depósito do lisossomo, causando disfunções celulares e alterações neuropatológicas que podem levar à morte celular.5

Entre as opções terapêuticas para as doenças lisossômicas, estão disponíveis a terapia que reduz a biossíntese do substrato que se acumula, que é a terapia de redução do substrato, e a terapia que repõe a enzima, a TRE, que é considerada a mais inovadora opção de tratamento de doenças genéticas. Há também a terapia de chaperona, que é específica para algumas mutações, a promissora terapia gênica, que está começando a emergir, e outros tratamentos como o transplante de medula óssea. O papel dos lisossomos é muito importante, e hoje está claro que o acúmulo primário de produtos ativa o gatilho de uma complexa e patológica cascata responsável pela fisiopatologia e manifestações clínicas com graves complicações nas DDLs.5 

Não se sabe em que momento exato o gatilho é ativado em cada cascata patológica de cada DDL tratável, mas sabe-se que o prognóstico do paciente é melhor se o tratamento se inicia antes de a cascata patológica ser ativada, ou pelo menos o mais precoce possível, para prevenir as graves e irreversíveis complicações.3-5


Confira o vídeo completo da Dra. Ana Maria Martins: