As doenças cardiovasculares (DCVs) são a principal causa de morte no Brasil e no mundo.1,2 A correção dos fatores de risco é fundamental para diminuir o risco de DCVs, e a agressiva redução lipídica é o pilar da redução do risco cardiovascular. Mais do que isso: a redução do risco é diretamente proporcional à redução de LDL-colesterol (LDL-c) obtida.3

As estatinas permanecem como peça central no tratamento das dislipidemias e na terapêutica para redução do risco cardiovascular.4-7 A Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose de 2017 reforça que, para indivíduos de alto e muito alto risco cardiovascular, sempre que possível e tolerado, deve-se dar preferência para o uso de estatina de alta intensidade.8

Entretanto, dados de 16.426 pacientes coronariopatas (85% deles em uso de estatinas) de 24 países europeus incluídos no EUROASPIRE mostram que apenas cerca de 20% dessa população está com LDL dentro da meta, de <70 mg/dL.9

A dificuldade de atingir as metas é multifatorial, mas em alguns pacientes os níveis de LDL-c são tão altos que nem mesmo a terapêutica maximamente otimizada é suficiente para colocá-los dentro das metas. Em outras situações, a intolerância à estatina, com sintomas musculares, pode ocorrer com doses mais altas.10 Nessas situações, a associação com outras drogas se faz necessária.10

Neste fascículo, apresentamos algumas evidências que embasam o uso da ezetimiba associada à estatina para maior redução de LDL-c e a consequente redução do risco cardiovascular, o estudo EZE(STAT)2 e o racional e delineamento do estudo IMPROVE-IT.11,12

RACIONAL E DELINEAMENTO DO IMPROVE-IT (IMPROVED REDUCTION OF OUTCOMES: VYTORIN EFFICACY INTERNATIONAL TRIAL): A IMPORTÂNCIA DA ADIÇÃO DE EZETIMIBA NO TRATAMENTO COM ESTATINA NOS DESFECHOS CARDIOVASCULARES EM PACIENTES COM SÍNDROME CORONARIANA AGUDA

OBJETIVO

A redução do colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-c) diminui os eventos clínicos cardiovasculares em pacientes com doença arterial coronariana crônica e síndromes coronarianas agudas (SCAs).12 A combinação ezetimiba/sinvastatina produz maiores reduções do LDL-c em comparação à monoterapia com sinvastatina.12 O IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de controle ativo, delineado para testar a hipótese de que a adição de ezetimiba à terapia com estatinas, usando-se ezetimiba e sinvastatina, se traduzirá no aumento do benefício clínico nos eventos cardiovasculares em relação à monoterapia com sinvastatina em pacientes com SCA.12

DELINEAMENTO DO ESTUDO

O estudo deverá avaliar um total de até 18.000 pacientes de risco moderado a alto estabilizados após a SCA.12 Os pacientes serão randomizados na proporção de 1:1 para receber doses uma vez ao dia de ezetimiba mais sinvastatina (10/40 mg) ou sinvastatina em monoterapia (40 mg).12

As consultas de acompanhamento serão realizadas em 1 e 4 meses e a cada 4 meses a partir de então.12 Se o paciente apresentar medidas consecutivas de LDL-c >79 mg/dL nas consultas de acompanhamento, a dose de sinvastatina será aumentada para 80 mg  de maneira duplo-cega.12 (Figura 1)
O desfecho primário será a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, reinternação por angina instável, revascularização coronariana (ocorrida pelo menos 30 dias após a randomização) ou acidente vascular cerebral.12 Os pacientes serão acompanhados pelo período mínimo de 2,5 anos e até pelo menos 5.250 pacientes apresentarem um desfecho primário.12

RESUMO

O IMPROVE-IT determinará se a adição da ezetimiba à terapia com estatinas, usando-se a ezetimiba em associação à sinvastatina, melhora os resultados cardiovasculares em comparação à monoterapia com sinvastatina em pacientes após SCA.12 Além disso, a diferença dos níveis alcançados de LDL-c entre os grupos fornecerá dados sobre se a meta de redução do LDL-c deve ser reduzida ainda mais nas próximas diretrizes.12

EFETIVIDADE E TOLERABILIDADE DA COADMINISTRAÇÃO DE EZETIMIBA COM ESTATINA VERSUS DUPLICAÇÃO DA DOSE DE ESTATINA EM PACIENTES DE ALTO RISCO COM HIPERLIPIDEMIA PERSISTENTE: ESTUDO EZE(STAT)2

OBJETIVO

Diante de falha no controle lipídico após o uso da dose padrão de estatina no tratamento da hipercolesterolemia de paciente com alto risco de doen­ça arterial coronariana (DAC), recomenda-se o aumento da dose da estatina ou a administração concomitante de agentes adicionais.11 O objetivo deste estudo foi comparar a eficácia e a segurança na redução de lipídios da duplicação da dose de estatina (grupo STAT2) com a coadministração de 10 mg ao dia de ezetimiba (grupo EZE mais estatina) em pacientes canadenses com alto risco de DAC e hiperlipidemia persistente após tratamento com estatina.11 Foram considerados de alto risco: escore de Framingham em 10 anos de DAC ≥20%, antecedentes de diabetes mellitus e/ou presença de doença aterosclerótica.11

MÉTODO

Foi um estudo aberto, randomizado, multicêntrico, com duração de 6 semanas.11 O desfecho primário foi a alteração do LDL-c plasmático, e os desfechos secundários incluíram a alteração dos parâmetros lipídicos adicionais.11 A segurança foi avaliada pela incidência de eventos adversos emergentes.11

RESULTADOS


Oitocentos e oitenta e cinco pacientes completaram o estudo, sendo 586 do grupo EZE mais estatina e 299 do grupo STAT2.11 A alteração percentual média do LDL-c foi significativamente maior no grupo EZE mais estatina (-30,9%) em relação ao grupo STAT2 (-18,4%), com p=0,001. As reduções percentuais e absolutas do colesterol total (CT) e de triglicerídeos e a relação entre CT e HDL-colesterol (CT/HDL-c) foram significativamente maiores no grupo EZE mais estatina (p=0,001).11

Além disso, após 6 semanas de tratamento, 70% dos pacientes do grupo EZE mais estatina e 48% dos pacientes do grupo STAT2 atingiram níveis-alvo de LDL-c <100 mg/dL (p<0,001).11 Da mesma forma, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo EZE mais estatina (40%), em comparação com o grupo STAT2 (18%), alcançou níveis séricos finais de LDL-c menores que 80 mg/dL (p<0,001).11

A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos, com exceção de maior incidência de queixas musculares no grupo STAT2.11

CONCLUSÃO


No caso dos pacientes com alto risco de DAC que estão fora da meta de LDL-c e fazem uso de estatina, a administração concomitante de ezetimiba foi bem tolerada e mais eficaz na melhora do perfil lipídico em comparação à duplicação da dose preexistente de estatina.11

COMENTÁRIOS FINAIS

As DCVs permanecem há décadas como a principal causa de morte no mundo.13 As alterações lipídicas são o principal fator de risco de infarto agudo do miocárdio e um dos principais de AVC de causa isquêmica.14,15

A redução de LDL-c tornou-se a principal ferramenta para redução do risco cardiovascular, em especial nos grupos de mais alto risco.8,16 Com as evidências sobre a necessidade de reduções mais agressivas de LDL-c, a associação com ezetimiba passou a ganhar indicação formal, após a publicação do estudo IMPROVE-IT.17

Mesmo com a chegada ao mercado dos inibidores de PCSK9, drogas que permitem maior redução de LDL-c, porém com custo bastante mais elevado, a associação da ezetimiba à terapêutica com estatina é um primeiro passo mais racional na tentativa de alcançar a meta de LDL-c preconizada nos casos em que ela não é atingida.16

A ezetimiba reduz seletivamente a absorção intestinal do colesterol dietético e biliar, pois age sobre o transportador Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) no enterócito.16 O uso da ezetimiba associada à estatina está embasado no próprio metabolismo do colesterol. O colesterol é proveniente de duas fontes em nosso organismo: produção endógena e dieta. O fígado apresenta papel de fundamental importância no controle da homeostase do colesterol, uma vez que secreta a maior parte do colesterol circulante e é responsável pela excreção desse lipídeo pelas vias biliares no intestino.

Uma parte significativa desse colesterol excretado será reabsorvida com o colesterol proveniente da dieta. Portanto, o intestino também apresenta importante papel na manutenção dos níveis de colesterol. Interessante notar que essas duas vias (produção hepática e absorção intestinal) tendem a se compensar: a inibição da síntese hepática de colesterol com estatina leva a um aumento compensatório da absorção intestinal de colesterol.18
Por outro lado, o uso isolado de ezetimiba leva a um aumento compensatório da síntese hepática.19 Portanto, a inibição das duas vias pode proporcionar uma redução mais significativa dos níveis de LDL-c, com a consequente redução do risco cardiovascular.18,19
 

Uma parte significativa desse colesterol excretado será reabsorvida com o colesterol proveniente da dieta.