As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no Brasil e no mundo.1,2 O impacto socioeconômico dessas doenças em nosso meio é imenso e elas vitimam fatalmente cerca de 350.000 brasileiros por ano (Datasus).3

A atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose de 20174 estabeleceu novas metas lipídicas, ainda mais agressivas, estabelecendo, por exemplo, que pacientes classificados como de “muito alto risco” devem atingir LDL-colesterol (LDL-c) <50 mg/dL.4 Tal conceito está de acordo com outras diretrizes internacionais que propõem o tratamento agressivo dos pacientes de mais alto risco cardiovascular.5-7

As estatinas permanecem como peça central no tratamento das dislipidemias e na terapêutica para redução do risco cardiovascular.8-11 Entretanto, muitos desses pacientes de alto risco permanecem fora das metas lipídicas preconizadas, mesmo que usem uma terapêutica hipolipemiante.12

Neste fascículo, apresentamos uma metanálise sobre os dados de eficácia da ezetimiba associada à estatina e o estudo IMPROVE-IT, que demonstrou redução do risco cardiovascular com a dupla inibição.13,14

ADIÇÃO DE EZETIMIBA À TERAPIA COM ESTATINAS APÓS SÍNDROME CORONARIANA AGUDA

OBJETIVO

Está bem estabelecido que as estatinas, além de reduzir o LDL-c, reduzem o risco de eventos cardiovasculares.13 Este estudo teve como finalidade avaliar se a associação de ezetimiba, fármaco que diminui a absorção intestinal, pode reduzir ainda mais a taxa de eventos cardiovasculares.13

MÉTODO

O IMPROVE-IT foi um estudo randomizado, duplo-cego, com 18.144 pacientes hospitalizados por síndrome coronariana aguda nos últimos 10 dias, com níveis de LDL-c de 50 a 100 mg/dL, se estivessem fazendo uso de hipolipemiante, ou de 50 a 125 mg/dL se não estivessem recebendo terapia hipolipemiante.13 Foram comparadas as combinações de 40 mg de sinvastatina e 10 mg de ezetimiba com 40 mg de sinvastatina e placebo (grupo de monoterapia com sinvastatina).13

O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, angina instável que requer reinternação, revascularização coronariana (≥30 dias após a randomização) ou acidente vascular cerebral (AVC) não fatal.13 O seguimento médio foi de seis anos.13

RESULTADOS

O nível médio de LDL-c durante o estudo foi significativamente menor no grupo sinvastatina-ezetimiba (53,7 mg/dL) em comparação com o grupo sinvastatina em monoterapia (69,5 mg/dL [p<0,001]).13

A taxa de eventos relativos ao desfecho primário em sete anos de seguimento, conforme demonstrado na curva de Kaplan-Meier, foi de 32,7% no grupo sinvastatina-ezetimiba em comparação com 34,7% no grupo sinvastatina em monoterapia (diferença absoluta de risco de 2,0 pontos percentuais; taxa de risco: 0,936; IC de 95%: 0,89-0,99; p=0,016).13 (Figura 1) As taxas de efeitos adversos pré-especificados (musculares, vesícula biliar e hepática e câncer) foram semelhantes nos dois grupos.13

CONCLUSÃO


A adição de ezetimiba à terapia com estatina proporcionou redução adicional do LDL-c em associação a melhora significativa dos eventos cardiovasculares, demonstrando-se que, nessa população, a redução do LDL-c para níveis abaixo das metas anteriores proporcionou benefícios adicionais.13

METANÁLISE DO EFEITO REDUTOR DE COLESTEROL DA ADIÇÃO DE EZETIMIBA À TERAPIA COM ESTATINA

OBJETIVO

Os autores deste estudo fizeram uma revisão sistemática e metanálise com o objetivo de analisar as evidências do efeito da adição de ezetimiba na redução do colesterol em pacientes adultos com hipercolesterolemia que não estão na meta de LDL-c em monoterapia com estatina.14

MÉTODO


Foram pesquisados estudos publicados entre janeiro de 1993 e dezembro de 2005 nas bases MEDLINE e EMBASE para identificar ensaios clínicos randomizados (ECRs) sobre ezetimiba.14

Esta metanálise combinou dados de ECRs com duração mínima de tratamento de 6 semanas que compararam o efeito do tratamento com ezetimiba 10 mg/dia ou placebo em adição à terapia atual com estatina.14 Foram analisados a diferença entre os tratamentos em relação à variação percentual média desde o início do estudo de colesterol total (CT), LDL-c e HDL-c e o número de pacientes que atingiram a meta do tratamento relativa ao LDL-c.14

RESULTADOS

Participaram desta metanálise cinco ECRs, com um total de 5.039 pacientes.14 A diferença média ponderada (DMP) entre os tratamentos favoreceu significativamente a combinação ezetimiba/estatina em comparação com placebo/estatina.14 Assim, observou-se: CT (-16,1% [-17,3 a -14,8]; p<0,0001); LDL-c (-23,6% [-25,6 a -21,7]; p<0,0001); e HDL-c (1,7% [0,9-2,5]; p<0,0001).14 O risco relativo de atingir a meta de LDL-c também foi significativamente maior entre os pacientes que faziam uso da associação ezetimiba/estatina em comparação com placebo/estatina (3,4 [2,0-5,6]; p<0,0001).14 

Na análise de subgrupos de pacientes com doença arterial coronariana, a DMP entre tratamentos foi significativamente favorável a ezetimiba/estatina (p<0,0001) no que se refere a CT e LDL-c, mas não ao HDL-c.14 

Quanto ao perfil de segurança, as elevações de creatina quinase (CK), alanina aminotransferase (AST) ou aspartato aminotransferase (ALT) não diferiram significativamente entre os grupos de tratamento.14

CONCLUSÃO

Os autores desta metanálise concluíram que os resultados sugeriam que a administração concomitante de ezetimiba com a terapia com estatina fornecia redução adicional de lipídios aos pacientes que não estavam na meta de LDL-c apenas com a terapia com estatina, além de permitir que um número maior de pacientes atingisse a meta de LDL-c.14

COMENTÁRIOS FINAIS


Dados da Organização Mundial da Saúde indicam que, em 2016, as doenças isquêmicas cardíacas e o AVC foram globalmente responsáveis por cerca de 15 milhões de óbitos.15

As evidências de que a elevação do LDL-c é um importante fator causal de doenças ateroscleróticas emergem de estudos epidemiológicos, genéticos e clínicos.16 Essa correlação é gradual e sem efeito platô: quanto maior a exposição, maior o risco, independentemente da faixa etária.17 

Por outro lado, a redução de LDL-c tornou-se a principal ferramenta para redução do risco cardiovascular, em especial nos grupos de mais alto risco.4,18 Com as evidências sobre a necessidade de reduções mais agressivas de LDL-c, a associação com ezetimiba passou a ganhar indicação formal, após a publicação do estudo IMPROVE-IT.13

O uso da ezetimiba associada à estatina está embasado no próprio metabolismo do colesterol. O colesterol é proveniente de duas fontes em nosso organismo: produção endógena e dieta. O fígado apresenta papel de fundamental importância no controle da homeostase do colesterol, uma vez que secreta a maior parte do colesterol circulante e é responsável pela excreção desse lipídeo pelas vias biliares no intestino.
 
Por outro lado, o uso isolado de ezetimiba leva a um aumento compensatório da síntese hepática.19 Portanto, a inibição das duas vias pode proporcionar uma redução mais significativa dos níveis de LDL-c, com a consequente redução do risco cardiovascular.19,20


O colesterol é proveniente de duas fontes em nosso organismo: produção endógena e dieta.