Eng et al. – 2001: “Segurança e eficácia da terapia com alfagalactosidase A humana recombinante na doença de Fabry”1

Método:
Estudo de fase III (no qual se avalia a eficácia), n=58 pacientes. 
Tratados com beta-agalsidase x placebo por 20 semanas.
Fase aberta: após as 20 semanas, todos os pacientes tiveram acesso ao medicamento.

Objetivos:
Primário: determinar se houve melhora do acúmulo de GB-3 em biópsias renais após terapia de reposição enzimática (TRE).
Secundário: determinar se houve melhora do acúmulo de GB-3 em biópsias de coração e pele; determinar se houve queda dos níveis plasmáticos de GB-3 com a TRE.

Resultados: 
Primário: 69% dos pacientes do grupo tratado (20 de 29) estavam livres de depósito no endotélio renal, comparado a 0% (0 de 29) no grupo placebo.
Secundário: redução dos depósitos de GB-3 no coração e na pele.

Resultados na fase aberta do estudo: 

98% dos pacientes ficaram livres de depósitos de GB-3 no rim.
75% no coração.
96% na pele.
Houve diminuição dos níveis de GB-3 plasmático. (FIGURA 1)
Segurança: as infusões foram bem toleradas. Rigidez e febre foram os eventos mais comuns.

Comentários:
Mostra a eficácia da beta-agalsidase em remover depósitos de GB-3 em vários tecidos.
Após a abertura do estudo, observa-se eficácia também nos pacientes que passaram do placebo para beta-agalsidase. Houve segurança nas infusões. A maioria dos eventos colaterais ocorridos foi leve.

Banikazemi et al. – 2007: “Terapia com beta-agalsidase para doença de Fabry avançada”2

Método:
Estudo de fase IV (terapia já disponível), n=82 pacientes (51 beta-agalsidase, 31 placebo).
Pacientes acompanhados por uma média de 18,5 meses.

Objetivos:
Ocorrência de algum evento clínico (renal, cardíaco, cerebrovascular ou morte). 
Determinar se a TRE atrasaria o início desses eventos.

Resultados: 

Ocorrência de algum evento clínico durante o estudo:
Placebo: 42%
Beta-agalsidase: 27%
A beta-agalsidase atrasou o tempo para o primeiro evento em 53% (p=0,06), comparada ao placebo.
Estudos de subgrupos mostraram que iniciar a TRE com menor comprometimento renal leva à menor incidência de eventos: (FIGURA 1)
Comentários:
O tratamento com beta-agalsidase retardou a progressão para complicações clínicas (renais, cardíacas e cerebrovasculares) e morte, comparada ao placebo.
Há benefícios com o início precoce da terapia, quando o comprometimento renal é mais leve.

Germain et al. – 2015: “Resultado de dez anos de tratamento com a terapia de reposição enzimática utilizando BETA-AGALSIDASE”3

Método:
Extensão de fase IV do estudo clínico de Eng et al
Seguimento de 52 pacientes por uma média de 10 anos de tratamento.

Objetivos:
Ocorrência de algum evento clínico (renal, cardíaco, cerebrovascular ou morte). 
Mensurar alteração na taxa de filtração glomerular nesse seguimento.

Resultados: 

81% (42/52) dos pacientes não apresentaram nenhum evento clínico grave.
94% estavam vivos ao final dos 10 anos de acompanhamento.
Pacientes com alto grau de comprometimento renal alto (HRI) no início do tratamento apresentavam pior evolução do que aqueles com baixo comprometimento renal baixo (LRI). 
Em 10 anos, a queda da filtração foi de -1,98 mL/min/1,73 m2/ano no LRI e de -6,82 mL/min/1,73 m2/ano no HRI: (FIGURA 1)

Comentários:
Eficácia e segurança em longo prazo com beta-agalsidase: a maioria dos pacientes permaneceu viva e livre de complicações clínicas.
Benefício com o início precoce da terapia quando há baixo comprometimento renal. 
Mostra, juntamente com o estudo de Banikazemi, a importância em realizar o heredograma e a triagem familiar, para que o diagnóstico seja precoce, levando à melhor eficácia da TRE.

Najafian et al. – 2011: “Lesões progressivas  e acúmulo de GB-3 em pacientes jovens com doença de Fabry”4

Método:
Análise de biópsias de 14 jovens (idade média de 12 anos), comparados com 9 indivíduos saudáveis como controle.

Objetivo:
Comparar biópsias e dados clínicos de indivíduos com Fabry com indivíduos saudáveis.

Resultados:

As células com maior depósito de GB-3 eram os podócitos.
Alguns pacientes apresentavam alteração em biópsias renais mesmo sem alterações em outros biomarcadores como albuminúria, taxa de filtração glomerular e creatinina.
Quanto maior a idade do paciente, maior o acúmulo de GB-3.
Quanto mais grave a biópsia do paciente, maior a proteinúria.

Comentários:
O maior número de inclusões em podócitos corrobora o fato de que ela faz pouca divisão celular, sendo mais difícil conseguir o washout de GB-3.
Já pode ter inclusões de GB-3 mesmo com exames laboratoriais sem alterações.
Quanto maior a idade do paciente e quanto mais inclusões de GB-3 no rim, maior a gravidade da doença.

Goker-Alpan et al. – 2016: “Estudo INFORM – redução de GB-3 e lyso-GB-3 após switch de ALFA-AGALSIDASE PARA BETA-AGALSIDASE”5

Método:
Estudo com 15 homens, com idade média de 28,5 anos, que fizeram o switch de alfa-agalsidase para beta-agalsidase.
Foram coletados sangue e urina para análise de lyso-GB-3, GB-3 e anticorpos.

Objetivo:

Demonstrar o impacto da diferença da dose da TRE em biomarcadores.

Resultados:
Após seis meses de troca de terapia, os valores de: 
Lyso-GB-3 plasmáticos caíram 39,5% (p<0,001) (GRÁFICO 1 evidenciando queda individual);
GB-3 plasmáticos caíram 17,5% (p<0,05);
GB-3 urinários caíram 33,8% (não significativo).
Pacientes com anticorpo positivo (linhas não contínuas) também tiveram diminuição do lyso-GB-3.
Comentários:
Os níveis de biomarcadores lyso-GB-3 e GB-3 estão intimamente ligados à evolução clínica da doença. (Rombach et al. – 2010)

A mudança para beta-agalsidase resultou em diminuição dos níveis dos biomarcadores, ressaltando a importância da dose cinco vezes maior de beta-agalsidase.

Tøndel et al. – 2013: “Agalsidase beneficia  a histologia renal de pacientes jovens  com Fabry”6

Método:
Realização de biópsias em 12 pacientes jovens (média de idade de 16,5 anos) no tempo 0 e após cinco anos.

Objetivo:
Realizar a avaliação de cinco anos de TRE por meio de biópsias renais e a comparação dos resultados com a dose cumulativa administrada.

Resultados:
Quanto maior a dose cumulativa de enzima utilizada nos cinco anos, menor o número de inclusões de GB-3 no rim do paciente. (GRÁFICO 1)
Houve correlação entre a redução de inclusões podocitárias de GL-3 e a redução da perda de proteína pelo rim. (GRÁFICO 2)
Comentários:
Primeiro estudo que documentou claramente que doses diferentes levavam a resultados clínicos diferentes.
Superioridade de beta-agalsidase pela dose cinco vezes maior.

Skrunes et al. – 2017: “Efeitos de longo prazo dependentes de dose na histologia renal de pacientes com Doença de Fabry”7

Método:
Estudo envolvendo 20 pacientes (12 homens) tratados com alfa-agalsidase e/ou beta-agalsidase por média de 9,4 anos (5-14 anos). 
Foram agrupados em dois grupos: dose baixa (alfa-agalsidase 0,2 mg/kg durante toda a análise) ou dose alta (qualquer outra combinação de dose).

Objetivo:
Avaliar os efeitos dependentes da dose de agalsidase em biópsias de rins de pacientes tratados por até 14 anos.

Resultados:
Quanto maior a dose utilizada, maior a redução do GB-3 nos podócitos. (FIGURA 1) 
Os níveis de GB-3 plasmático permaneceram maiores no grupo de dose mais baixa (20,1 nmol/L), em comparação com o grupo de dose mais elevada (10,4 nmol/L).
Dois irmãos (pacientes 6 e 7) iniciaram a TRE com 13 e 15 anos de idade, respectivamente. O paciente 6 desenvolveu complicação cardíaca e foi escolhido para se manter com beta-agalsidase, e seu irmão diminuiu a dose devido a shortage. Houve diferença na biópsia entre eles; o paciente 6 apresentou uma redução significativa de GB-3 em biópsia renal em relação ao paciente 7.
 
Comentários:
Outro estudo que evidencia que a dose cumulativa está correlacionada com inclusões de GB-3.
Irmãos com o mesmo background genético apresentam desfechos diferentes por usarem doses diferentes.

Weidemann et al. – 2014: “Pacientes com doença de Fabry após redução da dose de TRE versus mudança de tratamento”8

Método:
Uma contaminação viral resultou em escassez mundial de beta-agalsidase, levando a reduções de dose involuntárias (de 1,0 para 0,5 mg/kg) ou troca por alfa-agalsidase (0,2 mg/kg).
Estudo com 105 pacientes em três grupos – beta-agalsidase dose habitual (n=38), beta-agalsidase meia dose (n=29) ou alfa-agalsidase dose habitual (n=38) –, seguidos por um ano.

Objetivo:
Avaliar eventos clínicos e alterações na função cardíaca, renal e neurológica.

Resultados:

Grupo beta-agalsidase dose habitual: doença clínica estável. 
Grupo beta-agalsidase meia dose: redução na eGFR de 3 mL/min por 1,73 m2 (p=0,01) e aumento no número de crises de dor.
Grupo switch para alfa-agalsidase: aumento significativo de microalbuminúria, maior incidência de sintomas gastrointestinais e piora da dor.
 
Comentários:
Mostra piora da albuminúria e dos sintomas clínicos de dor e gastrointestinais, após diminuição da dose da TRE.

Krämer et al. – 2018: “Doença de Fabry sob tratamento de reposição enzimática – Novos achados na eficácia de diferentes doses”9

Métodos:
Estudo prospectivo com 112 pacientes (43 mulheres) divididos em três grupos:
  1. Beta-agalsidase dose regular (n=37);
  2. Switch de beta-agalsidase para alfa-agalsidase (n=38);
  3. Switch de beta-agalsidase para alfa-agalsidase, com re-switch para beta-agalsidase (n=37).
(FIGURA 1)

Objetivo:
Avaliar danos em órgãos-alvo e sintomas clínicos relacionados à doença entre os braços.

Resultados:

Nos pacientes que mudaram para alfa-agalsidase (nos grupos switch e re-switch), houve declínio contínuo da filtração glomerular, (FIGURA 2) maior frequência de sintomas gastrointestinais e valores maiores no plasma de lyso-GL-3. (FIGURA 3)

Nos pacientes que fizeram re-switch para beta-agalsidase, a perda da Taxa de Filtração Glomerular foi atenuada (FIGURA 2) e os níveis de lyso-GL-3 melhoraram. (FIGURA 3)
 
Comentários:
Estabilidade do curso clínico da doença com dose regular de beta-agalsidase. 
Detrimento clínico, bioquímico e de função renal nos pacientes que experimentaram switch para alfa-agalsidase, dano esse que é potencialmente revertido com a retomada de beta-agalsidase em dose plena.

El Dib et al. – 2017: “Terapia de reposição enzimática para DOENÇA DE FABRY: uma revisão sistemática”10

Método:
Revisão sistemática com avaliação de eventos clínicos em três grupos clínicos: tratamento com beta-agalsidase, tratamento com alfa-agalsidase e controle.
Incluiu 77 estudos de coorte envolvendo 15.305 indivíduos. O tempo de seguimento dos pacientes variou de 5 meses a 24 anos, com média de 3,8 anos.

Objetivo:
Avaliar a eficácia e a segurança da TRE. Desfechos analisados: morte e eventos renais, cardíacos ou neurológicos.

Resultados:
Obs.: O parâmetro com real significância estatística entre beta-agalsidase e alfa-agalsidase foi o neurológico, pois não houve sobreposição dos intervalos de confiança. 

Comentários:

A beta-agalsidase é associada com uma proporção significativamente menor de complicações renais, cardíacas e neurológicas, em comparação com o grupo que não tratou.
A beta-agalsidase é associada com uma proporção significantemente menor de complicações neurológicas, em comparação com a alfa-agalsidase.
Não houve diferença em eventos adversos entre os grupos.
O autor recomenda beta-agalsidase como primeira linha no tratamento da doença de Fabry.

Lenders et al. – 2016: “Inibição soro-mediada da TRE na doença de Fabry”11

Método:
Dosagem de anticorpo (Ac) em 168 pacientes em TRE (m=100, h=68) com beta-agalsidase ou alfa-agalsidase.

Objetivo:
Avaliar as consequências clínicas da inibição da TRE por anticorpos.

Resultados:
Entre os homens, 40% desenvolveram anticorpos (Ac+), a maioria com mutações graves. 
A função renal nesses pacientes foi 30 mL/min/1,73 m² menor, em comparação com Ac-.
A massa ventricular esquerda (LVmass) foi maior nos Ac+ que nos Ac-.
A formação de anticorpos NÃO dependeu de qual componente foi utilizado (beta-agalsidase ou alfa-agalsidase).
A inibição da TRE foi associada também com o aumento do lyso-GB-3 e mais sintomas como diarreia, dor neuropática, cansaço e zumbido.

Comentários:

A presença de anticorpos pode levar a uma menor resposta da TRE.
O anticorpo é cross-reagente, ou seja, quando formado, ele inibe a atividade de ambas as enzimas.
Um dos principais fatores que determinam a presença de anticorpo é a gravidade da mutação e o nível de atividade enzimática do paciente.
A massa ventricular e a função renal são dois parâmetros clínicos de seguimento e avaliação de eficácia de terapia. Em homens, ambas estavam piores no grupo com Ac+.

Um dos principais fatores que determinam a presença de anticorpo é a gravidade da mutação e o nível de atividade enzimática do paciente.

Rombach et al. – 2012: “Efeitos a longo prazo da formação de anticorpos no GB-3 e lyso-GB-3 urinário e plasmático, e desfechos de tratamento”12

Método:

Análise de anticorpo de 59 pacientes (30 mulheres e 29 homens) seguidos por pelo menos um ano.

Objetivo:
Investigar o impacto bioquímico e clínico da formação de anticorpos.

Resultados:
Do total, 17/29 homens tinham anticorpo positivo (Ac+), contra 0/30 mulheres.
Mais pacientes em uso de beta-agalsidase desenvolveram Ac (12/15) do que pacientes em uso de alfa-agalsidase (5/14).
A queda do lyso-GB-3 (FIGURA 1A) e GB-3 (FIGURA 1B) aconteceu em todos os pacientes em tratamento, mas foi mais robusta naqueles que não desenvolveram anticorpo. 
Correlação com a dose:
Pacientes tratados com dose de 0,2 mg/kg de beta-agalsidase ou alfa-agalsidase e Ac- tiveram menor queda do lyso-GB-3 que pacientes tratados com 1 mg/kg de beta-agalsidase e Ac+;
Pacientes tratados com alfa-agalsidase e Ac+ tiveram menor queda de GB-3 que os tratados com beta-agalsidase e Ac+;
A queda do lyso-GB-3 nos pacientes tratados com beta-agalsidase e Ac+ foi similar à dos pacientes com Ac-;
Os pacientes com Ac+ que passaram da dose 0,2 para 1 mg/kg tiveram melhora do lyso-GB-3.
Comentários:
Há efeito negativo da produção de Ac no washout de GB-3 e lyso-GB-3 em homens.
Pacientes com Ac+ respondem melhor com doses maiores.
Pacientes com Ac+ que fizeram switch de alfa-agalsidase para beta-agalsidase tiveram maior queda do lyso-GB-3.