As maiores taxas de incidência de DM são geralmente reportadas entre lactentes de 3 a 12 meses de idade.13 Entretanto, diferentemente do que se observa nas doenças invasivas por pneumococo e Haemophilus influenzae B, as taxas mais elevadas de colonização de nasofaringe são evidenciadas em adolescentes e adultos jovens.12,13 Nesse artigo, o Dr. Daniel Jarovsky e o Prof. Dr. Marco Aurélio Sáfadi expõem as principais atualizações e lições aprendidas sobre a importância da imunização dos adolescentes para a proteção indireta da população contra a doença meningocócica.

INTRODUÇÃO 

A doença meningocócica é uma doença bacteriana contagiosa causada pelo meningococo (Neisseria meningitidis), um organismo encapsulado e frequente comensal da nasofaringe humana.1-3 Com base em características imunoquímicas e moleculares de seus polissacarídeos capsulares, foram identificados 12 sorogrupos distintos, sendo seis deles (A, B, C, W, X e Y) responsáveis pela virtual totalidade dos casos de doença meningocócica (DM) em todo o mundo.1,2,4,5 

Epidemias de meningite meningocócica foram descritas pela primeira vez no início do século XIX na Suíça, nos EUA e no continente africano, porém a identificação do agente causador somente ocorreu na Áustria, em 1887.6,7 Desde então, os eventos epidêmicos vêm se tornando menos frequentes em países desenvolvidos desde a década de 1940, porém as recorrentes epidemias causadas pelo meningococo em diversas regiões do mundo ressaltam a imprevisibilidade e a enorme capacidade de N. meningitidis de causar surtos em populações de condições socioeconômicas diversas.
A DM ocorre sob as formas de doença endêmica e epidêmica, manifestando-se de forma geralmente rápida e com apresentações clínicas espectrais, que variam desde um quadro febril inespecífico a episódios fulminantes de sepse, meningite e falência de múltiplos órgãos e sistemas.7,9 (Figura 1) Entretanto, elevadas taxas de letalidade e sequelas de longo prazo (entre elas atraso do neurodesenvolvimento, déficit cognitivo, de­ficiência auditiva, déficit motor, convulsões, hipoacuidade visual, sinais neurológicos focais, hidrocefalia, problemas comportamentais, dificuldade de aprendizado, hipotonia, espasticidade e diplopia ou amputação de membros) ocorrem a despeito dos recentes avanços no tratamento de pacientes críticos em unidades de cuidados intensivos.10 

FIGURA 1. AÇÃO COMBINADA DE FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O ESPECTRO CLÍNICO DIVERSO DA DOENÇA MENINGOCÓCICA (DESENVOLVIDA PELOS AUTORES, ADAPTADA DAS REFERÊNCIAS)7
A COLONIZAÇÃO NASOFARÍNGEA COMO FATOR DETERMINANTE DE TRANSMISSÃO E DOENÇA 

O meningococo é um organismo de colonização exclusiva da nasofaringe humana, onde reside durante várias semanas como comensal não patogênico até sua completa eliminação pelo hospedeiro.5,11 Em contraste com a raridade da ocorrência da DM, a colonização assintomática por N. meningitidis é relativamente comum, evidenciando-se em cerca de 5% a 10% da população.5,12 Esses portadores são essenciais para a propagação da doença meningocócica, uma vez que a maioria dos casos é adquirida através da exposição a gotículas respiratórias, aerossóis, compartilhamento de objetos ou por contato direto com esses indivíduos assintomáticos.13 

Uma vez estabelecido o estado de portador, a probabilidade de desenvolver a doença meningocócica irá depender de diversos fatores bacterianos e do hospedeiro.14,15 A figura 2 ilustra a patogênese da doença meningocócica a partir da colonização do trato respiratório superior. 

FIGURA 2. RESUMO DA PATOGÊNESE DA DOENÇA MENINGOCÓCICA (DESENVOLVIDA PELOS AUTORES, ADAPTADA DAS REFERÊNCIAS)20
A DIVERSIDADE GEOGRÁFICA E A DINÂMICA DOS SOROGRUPOS CIRCULANTES 

Os dados de vigilância globais indicam que a incidência e a prevalência de sorogrupos de N. meningitidis variam continuamente tanto geográfica quanto temporalmente.20 De maneira semelhante, grandes diferenças temporais e geográficas nas taxas de colonização e nas taxas de incidência da DM são evidenciadas em todo o mundo: 

Sorogrupo A (MenA) – o sorogrupo A historicamente era o principal causador de DM endêmica e epidêmica no cinturão de meningite da África Subsaariana.21,22 Com a introdução da vacina monovalente conjugada MenA-TT (MenAfriVac®) na região, em 2010, os casos foram reduzidos cerca de 99% nos países favorecidos pela vacinação.21,22 Na Ásia e no Leste Europeu ainda se observam relatos de atividade endêmica e de surtos associados ao MenA, enquanto na região das Américas e na Europa praticamente não se registraram casos de MenA nos últimos dez anos.23

Sorogrupo B (MenB) – atualmente o sorogrupo B é o principal causador de DM em diversos países da América do Norte, da América Latina, da Austrália, do norte da África e da Europa, particularmente em países que incorporaram a vacina conjugada C em seus programas nacionais de vacinação.5 No Brasil, as taxas de incidência têm se mantido estáveis nos últimos anos.24 (Gráfico 1) 

Sorogrupo C (MenC) – o sorogrupo C ainda é relatado como um dos sorogrupos mais prevalentes no Brasil, na China, na Rússia, na Índia, em Níger, na Nigéria e em vários outros países da África.23,25,26 Apesar da significativa redução de casos em números absolutos e percentuais em crianças menores de 5 anos de idade desde a introdução da vacina conjugada C em lactentes no PNI,27 o sorogrupo C permanece como o principal causador de DM no Brasil.24 Em 2019, foi responsável por 68% dos casos de DM em adolescentes e por 48% quando avaliadas todas as faixas etárias.24 (Gráficos 1 e 2) 

GRÁFICO 1. DISTRIBUIÇÃO DE CASOS DE MENINGITE CONFIRMADOS E NOTIFICADOS NO SISTEMA DE INFORMAÇÃO DE AGRAVOS DE NOTIFICAÇÃO (SINAN) POR ANO E SOROGRUPO EM TODAS AS FAIXAS ETÁRIAS (BRASIL, 2007-2019)39

GRÁFICO 2. DISTRIBUIÇÃO DE CASOS CONFIRMADOS DE MENINGITE MENINGOCÓCICA EM ADOLESCENTES (10-19 ANOS) POR SOROGRUPO E ANO EPIDEMIOLÓGICO (BRASIL, 2007-2019)39
Sorogrupo W (MenW) – aumentos expressivos das taxas de incidência e distribuição de MenW associados a uma linhagem genética hipervirulenta (MenW: P1.5, 2:ST-11) foram verificados em diversas partes do mundo, com relatos de formas graves e alta taxa de letalidade.28-33 

No Brasil, após mais de uma década de participação pouco expressiva, alcançou 8% dos casos em 2019 quando avaliadas todas as faixas etárias.24 (Gráfico 1) Entretanto, desde 2013 o sorogrupo W tem sido identificado em frequências que variam de 18% a 25% nos estados de Santa Catarina, Paraná e Rio Grande do Sul, correspondendo a 30%-50% dos casos em Santa Catarina e com letalidade superior a 40% em 2018 e 2019.24,34 

Sorogrupo Y (MenY) – representa aproximadamente um terço dos casos nos EUA.35 No Brasil, representou em torno de 4% dos casos identificados em 2019, com taxas de incidência estáveis nos últimos anos.24 A Suécia registrou aumento de casos, com taxas particularmente elevadas em idosos e com frequentes relatos de apresentação clínica de pneumonia.36-38 

A IMPORTÂNCIA DOS ADOLESCENTES E DOS ADULTOS JOVENS NA EPIDEMIOLOGIA DA DOENÇA MENINGOCÓCICA INVASIVA 

As maiores taxas de incidência de DM são geralmente reportadas entre lactentes de 3 a 12 meses de idade.13 Entretanto, diferentemente do que se observa nas doenças invasivas por pneumococo e Haemophilus influenzae B, as taxas mais elevadas de colonização de nasofaringe são evidenciadas em adolescentes e adultos jovens.12,13 (Figura 3) 

FIGURA 3. ILUSTRAÇÃO SIMPLIFICADA DA IMPORTÂNCIA DOS ADOLESCENTES NA EPIDEMIOLOGIA E NA DINÂMICA DE TRANSMISSÃO DA DOENÇA MENINGOCÓCICA13 
Uma importante característica observada no Brasil em períodos endêmicos é a ausência de picos de incidência de casos em adolescentes, em contraste com o que se observa nos países da Europa e da América do Norte.40 

Esse aumento de risco de colonização e doença em adolescentes é resultado do peculiar comportamento social dessa faixa etária, caracterizado pelo elevado consumo de álcool e pela participação em fraternidades, irmandades e atividades que promovem contato próximo (como esportes, frequência a bares e discotecas, vida em alojamentos estudantis), além de tabagismo e contato íntimo frequentes (como o ato de beijar intimamente múltiplos parceiros, o compartilhamento de batons, de protetores labiais e de dispositivos inalatórios – como o narguilé).41-43 

Dados provenientes de metanálises de colonização meningocócica no mundo evidenciaram o pico de prevalência em adolescentes de 19 anos (23,7%) em comparação às demais faixas etárias (4,5% em crianças jovens e 7,8% em adultos de 50 anos).12,13 Essas prevalências podem ser significativamente maiores (até 70%) em ambientes fechados, como quartéis militares e residências universitárias, e em grandes deslocamentos populacionais durante peregrinações, em que a presença de adultos jovens é frequente e o risco de transmissão interpessoal é elevado.29,44-46 

Além disso, as elevadas taxas de colonização assintomática nos adolescentes e adultos jovens criam um hábitat propício à troca de material genético entre cepas e sorogrupos diferentes de meningococo, o que pode resultar em cepas mais virulentas ou de maior resistência antimicrobiana.13 

VACINAS MENINGOCÓCICAS DISPONÍVEIS 


A rápida progressão da doença meningocócica, a imprevisibilidade de sua ocorrência e suas elevadas taxas de morbimortalidade, somadas à dificuldade diagnóstica em suas fases iniciais, à ausência de imunização passiva específica e à necessidade de controle de surtos, levaram ao desenvolvimento de vacinas como a principal estratégia de prevenção de DM.7 Quatro tipos de vacina estão licenciados para prevenção e controle da doença meningocócica: 

Vacinas polissacarídicas: produzidas a partir dos antígenos polissacarídeos de cápsula purificados, estão disponíveis há mais de 30 anos.47 Essas vacinas apresentam algumas limitações, como a incapacidade de propiciar resposta imune em crianças menores de 2 anos de idade, a ausência de resposta anamnéstica e o risco de hiporresponsividade em doses de reforço, além de não exercer impacto na prevenção de aquisição de colonização em vacinados.47,48 Dessa forma, estão em desuso e restritas ao controle de surtos na indisponibilidade de vacina conjugada.47,48 

Vacinas polissacarídicas conjugadas: a necessidade de proteção do grupo etário mais vulnerável de lactentes e crianças pequenas, somada ao desenvolvimento da tecnologia de conjugação proteica na vacina contra Haemophilus influenzae B na década de 1990, possibilitou o desenvolvimento da primeira vacina meningocócica conjugada monovalente, no ano de 1999, seguido das formulações49 tetravalentes (sorogrupos A, C, W e Y).13 As vacinas meningocócicas podem ser conjugadas ao derivado atóxico mutante da toxina diftérica (MenC-CRM197 e MenACWY-CRM197) 50,51, ao toxoide tetânico (MenC-TT, MenACWY-TT e MenA-TT)52-54 ou ao toxoide diftérico (MenACWY-TD)55. O uso dessas vacinas conjugadas reduziu coletivamente a carga da doença meningocócica em todo o mundo.56,57 

Vacinas de vesículas da membrana externa (Outer Membrane Vesicles): desenvolvidas para o controle de surtos causados por cepas específicas de MenB, foram amplamente utilizadas em Cuba, na Nova Zelândia e no Brasil.58 São compostas de proteínas de alta variabilidade em sua estrutura primária e, assim, apresentam limitada capacidade de induzir resposta imune abrangente contra cepas de MenB heterólogas às contempladas na vacina.58 

Vacinas recombinantes proteicas: desenvolvidas através de vacinologia reversa (identificação de antígenos proteicos a partir do sequenciamento genômico da bactéria), têm componentes com atividade sinérgica potencial que permitiriam ampla cobertura contra cepas diversas de meningococo.59 Entretanto, não demonstraram impacto na prevenção de aquisição de colonização na nasofaringe de adolescentes.59 Apesar dos vários anos de licenciamento, ainda são incertas algumas das propriedades dessas vacinas, como a duração de sua proteção, seu potencial de prevenção de infecções por outros sorogrupos e seu impacto em outras espécies de Neisseria patogênicas (como Neisseria gonorrhoeae).58,60 

A IMPORTÂNCIA DA VACINAÇÃO EFETIVA CONTRA MÚLTIPLOS SOROGRUPOS EM ADOLESCENTES 

A ampla utilização de vacinas conjugadas na população pediátrica promoveu reduções significativas dos casos de DM causados pelos sorogrupos contemplados nessas vacinas nos países que as utilizam.56 (Gráfico 2) 

As vacinas meningocócicas conjugadas, por prevenir a colonização nasofaríngea nas populações vacinadas e interromper a transmissão bacteriana, promovem também uma proteção indireta que beneficia os indivíduos não imunizados.13 De forma resumida, o impacto das vacinas conjugadas em saúde pública está relacionado à:13 

• Imunogenicidade da vacina no âmbito de proteção direta (proteção individual) e indireta (impacto nas populações responsáveis pelas maiores taxas de colonização) em programas de vacinação que incluem adolescentes. 

• Abrangência dos sorogrupos de meningococo incluídos na vacina. 

• Extensão dos grupos etários envolvidos no programa de imunização. 

• Taxa de cobertura vacinal de uma vacina conjugada nas populações-alvo. 

Dessa forma, a vacinação de lactentes e crianças (grupos de maior incidência de DM) permite o controle da doença no grupo vacinado, porém apresenta várias limitações e considerações.13 Resumimos as principais estratégias de vacinação contra a DM em diversas faixas etárias e suas características na tabela 1.13 

TABELA 1. ESTRATÉGIAS DE VACINAÇÃO CONTRA A DOENÇA MENINGOCÓCICA INVASIVA13
A VACINAÇÃO DE ADOLESCENTES E O CONTROLE DA DOENÇA MENINGOCÓCICA INVASIVA: A IMPORTÂNCIA DA PROTEÇÃO INDIRETA EM SAÚDE PÚBLICA 

Devido à grande diferença entre os picos de maior incidência nos lactentes e de maior colonização nos adolescentes e adultos jovens, não se evidenciam efeitos indiretos após a vacinação em larga escala voltada apenas às crianças pequenas.61,62 

Modelos teóricos de análise de custo-efetividade sugerem que um número maior de casos pode ser evitado quando se combina a vacinação primária de lactentes ou de pré-escolares com doses de vacina em adolescentes, especialmente se a vacina oferecida a este grupo apresenta maior abrangência de proteção (MenACWY vs. MenC).63 

A experiência obtida com os programas de vacinação de meningococo C conjugada na Europa, especialmente no Reino Unido, demonstrou de maneira inequívoca a importância da inclusão de grupos etários de adolescentes e adultos jovens para obtenção de máximo impacto dos programas de vacinação.64 

Em resposta ao aumento de casos por MenW no Reino Unido, um programa de imunização emergencial com MenACWY para adolescentes foi iniciado em 2015, em substituição à MenC.65 Uma dose única é oferecida a crianças de 13 a 14 anos de idade, além da extensão a jovens de 14 a 18 anos de idade, durante uma breve fase de catch-up, e aos novos ingressantes nas universidades menores de 25 anos de idade.65 Esse programa de vacinação em dose única teve como objetivo proteger diretamente as coortes elegíveis à vacina e, no longo prazo, proteger indiretamente a população geral pela redução da colonização por meningococo.65,66 (Figura 4) 

FIGURA 4. CASOS OBSERVADOS E PROJETADOS DE DOENÇA MENINGOCÓCICA INVASIVA EM ADOLESCENTES UNIVERSITÁRIOS POR SOROGRUPOS W, Y E B NA INGLATERRA65
Já a avaliação do impacto do programa de MenACWY para adolescentes nos EUA tem sido desafiadora, uma vez que a incidência de doença meningocócica nos EUA começou a declinar antes da introdução da vacina e está atualmente em níveis históricos baixos.67 No entanto, adolescentes e adultos jovens apresentaram a maior porcentagem de declínio da incidência de doença meningocócica devido a sorogrupos evitáveis por vacina, com redução de mais de 90% da incidência nos dez anos posteriores à recomendação inicial do ACIP MenACWY.67 

Nesse contexto, o cinturão de meningite da África Subsaariana merece menção especial dado o declínio sem precedentes da incidência de DMI, de >100 casos para 0,02 caso por 100.000 habitantes, entre 2011 e 2013.20  (Figura 5) Tal feito somente pôde ser alcançado após a vacinação com MenAfriVac® em larga escala, que abrangeu indivíduos de 1 a 29 anos de idade, e com a manutenção de elevadas taxas de cobertura vacinal (de 85% a 95%) nesses países.21 

FIGURA 5. TOTAL DE CASOS ANUAIS CONFIRMADOS DE MENINGITE BACTERIANA EM NOVE PAÍSES AFRICANOS EM RELAÇÃO À INTRODUÇÃO DA MENAFRIVAC® (LINHA PONTILHADA)20
Já a experiência brasileira pode ser igualmente exemplificada no estado da Bahia, onde, além da vacinação de rotina contra MenC em todas as crianças menores de 5 anos de idade, em Salvador, o programa também incluiu uma campanha de catch-up para indivíduos de 10 a 24 anos de idade.68 

Na capital, onde se mantiveram coberturas vacinais relativamente altas (80% na faixa etária de 10 a 14 anos e 67% entre 15 e 19 anos), observou-se o virtual desaparecimento da doença pelo sorogrupo C em todas as faixas etárias (incluindo-se indivíduos de grupos etários não vacinados), o que indica a presença de proteção indireta.68 (Figura 6) Entretanto, nos demais municípios do estado, onde não houve vacinação dos adolescentes, observou-se proteção apenas nas coortes elegíveis para vacinação.68

FIGURA 6. TAXAS DE INCIDÊNCIA DE DOENÇA MENINGOCÓCICA PELO SOROGRUPO C POR FAIXA ETÁRIA (2007-2015)68
CONCLUSÃO

Após mais de 15 anos de experiência com vacinas meningocócicas conjugadas e os conceitos adquiridos sobre colonização, transmissão e proteção indireta, entende-se que, para a otimização do controle da DM, há a necessidade da inclusão da vacinação de adolescentes e adultos jovens com elevadas taxas de cobertura. Uma vez que a colonização nasofaríngea é pré-requisito para a ocorrência de doença invasiva, a imunização dessa faixa etária com vacinas conjugadas mostrou-se uma estratégia fundamental e de extrema importância clínica e epidemiológica.

HIGHLIGHTS13 

Os adolescentes constituem um grupo crucial na epidemiologia da doença meningocócica e estão associados a elevadas taxas de colonização, com participação importante na transmissão do meningococo e na carga substancial de DMI. 

O comportamento social (e não a idade per se) é fator determinante no encontro de maiores taxas de colonização meningocócica em adolescentes e adultos jovens. 

As vacinas meningocócicas conjugadas promovem proteção individual eficaz entre os vacinados, além de prevenir a aquisição do estado de portador pelo meningococo. 

Os programas de imunização com catch-up, que incluíram elevadas coberturas vacinais de adolescentes e adultos jovens, grupos responsáveis pelas maiores taxas de portadores de meningococo, demonstraram capacidade de induzir impacto significativo na redução das taxas de incidência de DMI não só entre os vacinados como também em indivíduos não vacinados, controlando efetivamente e em curto espaço de tempo a DMI nesses países. 
 

Uma vez que a colonização nasofaríngea é pré-requisito para a ocorrência de doença invasiva, a imunização dessa faixa etária com vacinas conjugadas mostrou-se uma estratégia fundamental e de extrema importância clínica e epidemiológica.

A vacinação apenas de lactentes e pré-escolares, grupos etários em que geralmente observamos as maiores taxas de incidência de DM, é uma estratégia que controla a doença nesses grupos etários sem impacto de curto prazo em outros grupos etários não vacinados. 

As novas vacinas proteicas recombinantes contra o sorogrupo B demonstraram efetividade na proteção contra a DM entre os vacinados, sem impacto na prevenção de colonização pelo meningococo.