A pertussis (coqueluche) é uma doença respiratória de distribuição global que afeta qualquer faixa etária. Ocorre tanto na forma endêmica como na forma epidêmica, sendo uma enfermidade cíclica com picos a cada três a cinco anos. A forma mais grave da doença ocorre nos lactentes jovens.1-3

Segundo a Organização Mundial da Saúde, desde o licenciamento e uso das primeiras vacinas e o aumento da cobertura vacinal, houve redução da incidência. Entretanto, a doença não desapareceu e houve, inclusive, ressurgimento da pertussis em diversos países.2

Agente etiológico e doença


A bactéria Gram-negativa Bordetella pertussis é específica de humanos, não sobrevive fora do hospedeiro e não é invasiva.1-3

A transmissão ocorre por contato direto de pessoa a pessoa e apresenta alta transmissibilidade, similar ao sarampo.2 A dose infectante é muito baixa, ao redor de 100 unidades formadoras de colônia (UFC), particularmente em bebês nunca imunizados.4

A taxa de contágio, como em toda doença respiratória, apresenta-se maior em ambientes fechados como creches, escolas, universidades e ambientes militares.5,6 Pessoas assintomáticas também transmitem a doença.7

A doença apresenta maior gravidade em pacientes menores de 3 meses de idade, dos quais cerca de 50% precisam de ventilação e muitos chegam a precisar de suporte ventilatório. Em bebês menores de 6 meses de idade, a manifestação atípica é comum, com apneia e ausência do estridor. As complicações são frequentes nesses bebês.8
 
Os prematuros apresentam maior incidência e gravidade da doença em comparação aos bebês a termo, sendo a gravidade inversamente proporcional à idade gestacional e ao peso no nascimento. Esses prematuros também têm atraso na vacinação, o que os torna mais vulneráveis à coqueluche.9

Prevenção


A prioridade é a proteção dos lactentes devido ao maior risco de complicações e mortes. Todas as crianças devem ser vacinadas, incluindo os prematuros e as crianças infectadas pelo HIV.2

A vacinação deve ser iniciada muito precocemente. A primeira dose deve ser administrada entre 6 e 8 semanas (idade cronológica), independentemente da idade gestacional e do peso ao nascimento.2

A taxa de cobertura vacinal deve ser superior a 90%, pois é uma doença altamente transmissível, e, mesmo com essa taxa, a proteção não será completa.1 Sempre devem ser utilizadas vacinas de alta qualidade.2

Epidemiologia


A pertussis é uma causa importante de morbimortalidade na América Latina e no Caribe, especialmente em crianças menores de 1 ano. Foi o que demonstrou a revisão sistemática publicada recentemente, sob a liderança da Dra. Angela Gentile com outros especialistas da América Latina, que também mostrou que a incidência da doença varia dentro de um mesmo país.

A incidência pode variar devido aos critérios de vigilância epidemiológica, ao aumento da conscientização sobre a doença, ao tipo de vacina utilizada, aos esquemas de vacinação e às coberturas.10

No Brasil, houve um pico em 2014. Em 2018, 54% dos casos no Brasil e 13% nos Estados Unidos ocorreram em crianças com menos de 1 ano de idade. Essa diferença provavelmente se deve à disponibilidade de meios de diagnóstico. O Brasil provavelmente realiza diagnóstico nas crianças com menos de 1 ano com sintomas mais típicos, sendo a maioria hospitalizada.10,11 
Adaptado de: Brasil, Ministério da Saúde. SINAM. Disponível em: https://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/doacao-de-leite-2019/927-saude-de-a-a-z/coqueluche/11196-situacao-epidemiologica-dados.2

Em relação à mortalidade, o número de mortes no Brasil é extraordinariamente grande. Houve 460 mortes em 10 anos. No ano pico, em 2014, foram mais de 8.600 casos e 133 óbitos.12 O pico nos Estados Unidos foi em 2012 com 48 mil casos e apenas 18 mortes.13 
Adaptado de: Brasil, Ministério da Saúde. SINAM. Disponível em: https://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/doacao-de-leite-2019/927-saude-de-a-a-z/coqueluche/11196-situacao-epidemiologica-dados.2 2012 Final Pertussis Surveillance Report. Disponível em: https://www.cdc.gov/pertussis/downloads/pertuss-surv-report-2012.pdf.4

Além disso, a sazonalidade varia dentro de um mesmo país. O primeiro estado que introduziu o PCR para diagnóstico foi São Paulo e, entre 2010 e 2018, a região Sudeste apresentou o maior número de casos, seguida pela região Sul e pelo Nordeste.11 
Adaptado de: Brasil, Ministério da Saúde. SINAM. Disponível em: https://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/doacao-de-leite-2019/927-saude-de-a-a-z/coqueluche/11196-situacao-epidemiologica-dados.2

Cobertura vacinal


A cobertura vacinal abaixo de 80% surge nas regiões mais pobres do país, como Norte e Nordeste. Além disso, houve redução das coberturas e, em 2018, a cobertura foi de apenas 83%. Em diversas regiões também há atraso na vacinação, como na Colômbia e no México, especialmente no grupo de prematuros.14 (Figura 4)

No Brasil, em 2018, houve redução da cobertura vacinal para DTP3 para 83%.15
Adaptada de: Organização Mundial da Saúde. Organização Pan-Americana da Saúde. Resumo 2018.1

Vacinas


Há dois tipos de vacinas: células inteiras (wP) e acelulares (aP). As vacinas de células inteiras são compostas pela B. pertussis inteira, morta por diferentes métodos, como calor ou formalina, de diferentes cepas e distintas capacidades de produção do toxoide pertussis.16,17

Há uma grande dificuldade na padronização dessas cepas e, dessa forma, existem várias vacinas de células inteiras com centenas de antígenos.16

Muitos desses antígenos não estão relacionados à proteção, mas à reatogenicidade dessas vacinas.16

As vacinas acelulares contêm componentes da B. pertussis altamente purificados, a toxina atenuada (toxoide pertussis) e entre um e cinco antígenos, como a pertactina.16 

As vacinas wP (whole cell Pertussis) foram as primeiras liberadas na década de 1940 e, também, as primeiras combinadas (difteria, tétano e pertussis) no Japão. Conforme aumentaram as coberturas, o impacto foi muito grande. No ano de 1975, já havia poucos casos de coqueluche, mas houve relato de eventos adversos e o governo suspendeu a vacina para os menores de 2 anos.

Rapidamente, houve o ressurgimento da pertussis, com milhares de casos e centenas de mortes confirmadas, e, consequentemente, o desenvolvimento de vacinas menos reatogênicas, as aP (acelular Pertussis).18 (Figura 5)

O mesmo ocorreu em vários países da Europa nos anos 1970, com reincidência da doença.18
Adaptado de: Gargarosa EJ, et al. Lancet. 1998;351 (9099):356-61.5

Reatogenicidade dos diferentes tipos de vacinas


Em relação aos efeitos adversos, nunca se comprovou a relação entre morte súbita de bebês e encefalopatia pós-vacinal com as vacinas pertussis. No entanto, vários estudos demonstraram os eventos neurológicos pós-vacina DTPw, como o episódio hipotônico hiporresponsivo (HHE) e convulsões, com ou sem febre.19-21

Em um estudo brasileiro, a taxa anual de eventos adversos associados à vacina wP em crianças era de 4,1/10.000 doses para HHE e 1,5/10.000 doses para convulsões (2,0/10.000 para sexo masculino e 1,0/10.000 para sexo feminino). Em bebês menores de 1 ano, a incidência de HHE foi de 6,9/10.000 doses.20

Algumas metanálises foram realizadas comparando a incidência de eventos neurológicos entre as vacinas wP e aP. O uso de aP não elimina o risco de HHE e de convulsões, mas o reduz substancialmente. Esses são dados de estudos controlados.19-21

Outro dado muito interessante refere-se à imunogenicidade sistêmica ou local. Estudos randomizados e controlados demonstraram que as vacinas wP podem aumentar o risco de eventos adversos.21
Adaptado de: Zhang L, et al. Cachrane Database Syst Ver. 2012;(3):CD001478.3

Estudo publicado no Pediatrics comparou 13 vacinas aP com a wP nos Estados Unidos. As reações foram menos frequentes para as vacinas aP em comparação com wP.22 Outra metanálise demonstrou redução de febre em cerca de dez vezes quando se compara a aP com a wP.23

Todos os países europeus, exceto a Polônia, utilizam vacinas acelulares. Dois estudos de efetividade realizados na Turquia demonstraram que as vacinas wP são mais reatogênicas do que as aP.24 Na comparação entre as vacinas combinadas penta wP, tetra wP + OPV e penta aP, houve grande redução de reações locais (9,1 vs. 0,9%), sistêmicas (12% vs. 1%) e febre (26% vs. 2,6%).25

Diferentes vacinas wP apresentam diferentes perfis de reatogenicidade e imunogenicidade. Atualmente, as vacinas wP são produzidas localmente por cada país e não têm muitos estudos. Esse estudo, elaborado no Irã, comparou a vacina DTPw produzida localmente e a produzida comercialmente.

Nesse estudo, a imunogenicidade para difteria e tétano foi similar para ambas as vacinas, mas os títulos de anticorpos para pertussis da vacina comercial foram maiores do que os títulos da produzida localmente.

Além disso, a reatogenicidade local e sistêmica foi maior após o uso da vacina DTPw produzida localmente. As diferenças em relação aos eventos adversos e à imunogenicidade podem estar associadas às cepas utilizadas na produção das vacinas, aos métodos de preparação ou à formulação das vacinas.26

Uma grande revisão sistemática da literatura comparou os eventos adversos em estudos com bebês imunizados com vacinas aP e com wP. Os estudos eram heterogêneos e houve ampla variação nas taxas de eventos adversos. Porém, claramente, para a primeira dose, houve quatro vezes mais dor local e nove vezes mais febre alta nos pacientes vacinados com wP em comparação com aP, com intervalos de confiança muito significativos. Em todas as reações, sempre houve vantagem para as vacinas acelulares, exceto em êmese.27

Há um posicionamento da Organização Mundial da Saúde de 2015 sobre a necessidade de reduzir a dor associada à vacinação. A dor é fonte primária de ansiedade para os cuidadores de crianças que necessitam de múltiplas injeções:28 
A redução da dor na vacinação deveria ser considerada como parte das boas práticas de imunização globalmente.28

Outro estudo importante sobre reatogenicidade neurológica foi realizado no Canadá. Na introdução das vacinas aP, houve redução de 60% em convulsões febris e 67% em EHH, mas o grande impacto ocorreu na redução de 38 vezes no número de consultas na emergência por febre alta, irritabilidade e dor.29,30

Entre os fatores que podem afetar a aceitação das vacinas e a cobertura vacinal estão a reatogenicidade, os movimentos sociais e a eficácia/efetividade.31,32

Eficácia e efetividade dos diferentes tipos de vacinas


Os estudos de eficácia mostram que há vacinas wP com alta proteção, como uma produzida na França com 96% de proteção e outras com proteção muito baixa, com uma produzida na Itália com 36% e na Holanda com 51%. Portanto, as vacinas wP são diferentes não somente na reatogenicidade, mas também na sua capacidade de conferir proteção.33

No entanto, a própria Organização Mundial da Saúde (OMS) admite que a informação sobre as vacinas wP produzidas localmente são muito limitadas. Essas vacinas não foram testadas em relação à eficácia na fase de desenvolvimento das vacinas acelulares, além disso, os estudos são muito limitados com pequeno número de crianças em comparação às vacinas aP.33

Não há evidência suficiente para valorizar diferenças significativas de efetividades entre diferentes vacinas acelulares. Não há evidência que indique superioridade de uma vacina em relação à outra vacina aP.33

Na Suécia, a vacina wP foi introduzida em 1953 com redução significativa na incidência de pertussis. A preocupação com a reatogenicidade levou à suspensão da vacina em 1979, mas ocorreram surtos em todo o país. A introdução de vacinas aP em 1996 levou a maior aceitação e redução da incidência da doença.34 (Figura 7)
https://www.folkhalsomyndigheten.se/contentassets/14d7068f02604bb496a319895fd9ad47/pertussis-sweden-twenty-year-report-18068.pdf.2

No Japão, as vacinas aP foram introduzidas em 1981 e apresentam alta efetividade (96,9%) após três ou quatro doses em comparação com pessoas não vacinadas. A proteção vai aumentando dose por dose.35

Uma metanálise recente demonstrou que, em países com esquema de vacinação similar ao norte-americano (cinco doses na infância e a sexta dose na adolescência), a proteção gira em torno de 91% após a série primária com vacinas acelulares. Há redução de cerca de 10% por ano e, na vacinação dos adolescentes, a efetividade absoluta é de 85%.36

A proteção, tanto conferida por vacinas wP ou aP como pela infecção natural, reduz com o tempo. Com dados do Kaiser Permanent da Califórnia, nos Estados Unidos, de uma população com quase 500 mil crianças entre 3 meses e 11 anos, as não vacinadas apresentaram risco 13 vezes mais alto do que as vacinadas. O risco é cinco vezes maior entre as vacinadas há mais de três anos quando comparadas às vacinadas há menos de um ano, e o risco aumenta em quase duas vezes para as que não completaram o esquema de vacinação.37

Há dois estudos recentes do Canadá que compararam a efetividade das vacinas wP com as aP. Em Manitoba, a efetividade da vacina wP foi de 35%, enquanto da aP foi de 85%. No período de um a três anos após a vacinação, a efetividade das vacinas aP foi estimada em 89%.38 Em Ontário, a efetividade da vacina aP alcançou 92% para crianças de 2 a 3 anos e 90% para crianças de 8 a 9 anos, com queda para 49% entre 12 e 13 anos. Após o reforço aos 14 anos, a proteção subiu para 76%.39

O México introduziu a vacina pentavalente aP em 2007 após ocorrerem dois casos de poliomielite. Após três doses da vacina, não houve casos de pertussis em menores de 1 ano. Os casos de pertussis confirmados ocorreram em bebês que receberam apenas uma ou duas doses.40 
Adaptado de: Aquino-Andrade A, et al. J Pediatr. 2017;188:217-23.8

Outras considerações

Prematuros


Cerca de 10% dos bebês são prematuros, ou seja, nascem antes de completar 37 semanas de gestação.41 As vacinas wP são muito reatogênicas para os prematuros. Um estudo australiano demonstrou que, em 98 prematuros vacinados com DTPw, 17% apresentaram apneia e bradicardia.42

A proteção contra pertussis e contra a hospitalização por pertussis aumenta de acordo com o número de doses de vacina, tanto em crianças nascidas a termo como em prematuros.43

Evolução genômica


Outro ponto interessante de discussão é a emergência de cepas com deficiência de pertactina, que tem ocorrido também em outras espécies de Bordetella não afetadas pela vacinação. Nos países como Estados Unidos, Japão, Canadá e Suécia, a efetividade das vacinas aP não se modificou mesmo com o aumento da prevalência de cepas deficientes em pertactina e não se observou aumento na gravidade da pertussis.44-47

Vacina hexavalente acelular pertussis da Sanofi Pasteur


A segurança e a imunogenicidade comprovadas por amplo programa de desenvolvimento clínico foram corroboradas por 26 estudos clínicos em 16 países, sendo cinco da América Latina, com mais de 7 mil vacinados.48

A vacina é totalmente líquida, o que elimina os riscos potenciais na preparação e reconstituição, além de assegurar a dose correta para cada antígeno.48 Em relação à qualidade, leva três anos para ser produzida, sendo 70% desse tempo dedicado ao controle de qualidade.49

Três estudos diferentes mostraram que os pais preferem vacinas seguras e menor número de injeções por consulta.50-52 Nesse sentido, o uso de vacinas combinadas facilita a adesão à vacinação e aumenta a cobertura vacinal.53,54 (Tabela 2)

Benefícios de vacinas combinadas hexavalentes

Adaptada de: Maman K, et al. Hum Vaccin Immunother 2015;11(9):2132-41.15 Dodd D.Am J Manag Care 2003;9(1 Suppl):S6-12.16 Martionón-Torres F, Et al: Expert Rev Vaccines 2018;17(4):289-97.17