As heparinas são glicosaminoglicanos complexos encontrados nos mastócitos da maioria dos mamíferos.1 Apesar de mais de 100 anos de pesquisa, sua estrutura ainda não foi completamente elucidada.1,2 Para uso comercial, elas são obtidas da mucosa intestinal de suínos, tratando-se, portanto, de produtos biológicos.1,2 

Foram descobertas em 1916 por McLean, que, estudando as propriedades pró- -coagulantes de fosfolípides, encontrou acidentalmente em macerados de tecido cardíaco e hepático de cães uma ação anticoagulante.2,3 A pesquisa foi refinada por Howeel, Holt e outros pesquisadores, que confirmaram essa propriedade, que levou à sua comercialização a partir de 1935.1,2 Não há dúvida de que as heparinas participaram de boa parte dos avanços da medicina moderna obtidos no último século até os dias atuais. 

Na década de 1980, a despolimerização química ou enzimática da heparina não fracionada (HNF) deu origem às heparinas de baixo peso molecular (HBPMs), compostos de cadeias menores que mantiveram a sequência pentassacáride que garante a afinidade pela antitrombina.1,2,4 Esses compostos mostraram resposta farmacocinética e farmacodinâmica mais previsível, facilidade posológica e a não necessidade de controle laboratorial.2,4 Por esses motivos, as HBPMs tornaram-se mais utilizadas na prática clínica e se mostraram tão eficazes e seguras quanto a HNF.5 

O trombo, instalado agudamente dentro do vaso, provoca uma reação inflamatória no endotélio, que se espalha para as demais camadas do vaso e dos tecidos adjacentes, acarretando dor e edema.

A despeito de seu destacado efeito anticoagulante, com várias aplicações na prática clínica e cirúrgica, as heparinas exercem outras ações biológicas.2,6 Dentre elas, destaca--se a ação anti-inflamatória, que pode ser responsável pela redução rápida dos sintomas e sinais após sua administração no tratamento do tromboembolismo venoso.6,7 O trombo, instalado agudamente dentro do vaso, provoca uma reação inflamatória no endotélio, que se espalha para as demais camadas do vaso e dos tecidos adjacentes, acarretando dor e edema. Uma vez que as heparinas não são fibrinolíticas, é razoável aceitar seu papel no controle do processo inflamatório e na melhora do processo agudo. 

O interesse pela atividade anti-inflamatória da heparina remonta a algumas décadas atrás, e os mecanismos pelos quais elas exercem esse papel não estão completamente elucidados.1,6,7 A possibilidade de isolar essa atividade do mecanismo central da anticoagulação abriria espaço para sintetizar medicações heparinomiméticas com outras indicações.2 A ativação e a adesão de leucócitos são elementos importantes na resposta inflamatória.2 Quando ela é excessiva, ocorrem agregação intravascular e liberação de radicais livres e de enzimas proteolíticas que provocam dano endotelial.2 Estudos evidenciaram que as heparinas interferem na agregação e na adesão leucocitária, dificultando a migração dos leucócitos através da membrana basal subendotelial e suprimindo a expressão de moléculas de adesão e a liberação de substâncias que provocam a inflamação.2,8

As heparinas também inibem a heparinase produzida pelas plaquetas, substância que favorece o deslocamento dos leucócitos.2 Além do mais, a ativação plaquetária está envolvida em processos conjuntos de inflamação, coagulação intravascular e expressão da P-selectina.2,6  A P-selectina é um potente indutor de inflamação expresso no endotélio, nos neutrófilos e nos monócitos.2 Quando a heparina é incubada com neutrófilos, essas células são impedidas de aderir à célula endotelial estimulada pelo fator ativador das plaquetas ou pela trombina.2 Provavelmente essa é uma das vias preferenciais das heparinas no controle da inflamação.8 

A ativação e a adesão de leucócitos são elementos importantes na resposta inflamatória.2 
Quando ela é excessiva, ocorrem agregação intravascular e liberação de radicais livres e de enzimas proteolíticas que provocam dano endotelial.2

Existem algumas dúvidas e mesmo aspectos contraditórios em relação à ativação plaquetária intermediada pelas heparinas e às eventuais repercussões clínicas dessa ativação. As heparinas não estimulam a agregação plaquetária nem a secreção de grânulos isoladamente, mas potencializam a ação do difosfato de adenosina em doses baixas.9 Paradoxalmente, a ativação plaquetária estimula os fosfolípides de membrana, criando uma superfície catalítica que pode ativar a cascata da coagulação.9

Ainda não se sabe se as medicações anticoagulantes de ação direta têm algum impacto sobre a inflamação. Recentemente se observou que a administração de rivaroxabana, antes da indução de modelo de isquemia e reperfusão cerebral em ratos, reduziu a expressão de citocinas e moléculas de adesão tipo 1 (ICAM-1) e provocou aumento da imunorreatividade à glicoproteína CD68, associada com grânulos citoplasmáticos e membrana de macrófagos.10 Os autores relataram que houve redução das áreas de infarto cerebral e atenuação da deficiência funcional em comparação aos animais do grupo de controle.10 Esses achados são indicativos de uma provável ação anti-inflamatória da rivaroxabana associada a seu efeito anticoagulante cuja confirmação dependerá de pesquisas futuras.10 

A despeito de toda a pesquisa que demonstrou que as heparinas podem reduzir os biomarcadores de inflamação e interferir positivamente na evolução dos pacientes, são necessários mais estudos que tragam dados robustos para confirmar a ação anti-inflamatória desses compostos no cenário clínico.11 
 
Entretanto, se o elo entre inflamação, trombogênese, aterogênese e proliferação celular está cada vez mais estabelecido, há que considerar que as heparinas e compostos relacionados com efeitos pleiotrópicos possam atuar com maior eficácia nesse cenário de tamanha complexidade.2,11,12

A despeito de seu destacado efeito anticoagulante, com várias aplicações na prática clínica e cirúrgica, as heparinas exercem outras ações biológicas.