Caso clínico

Trata-se de paciente do sexo masculino, com 78 anos de idade, pele fototipo Fitzpatrick 2, com dano solar moderado a intenso. Apresentava como comorbidades: tirahipertensão arterial sistêmica (HAS) primária, cirurgia para prostatectomia radical em 2011, devido a câncer de próstata inicial, e como complicação infarto agudo do miocárdio no pós-operatório, em seguimento com cardiologista. Em acompanhamento regular com urologista, sem evidência de recidiva da neoplasia de próstata (antígeno prostático específico [PSA] < 0,001).

O paciente foi inicialmente manejado em outro serviço, com o histórico de que desde 2018 apresentava lesão de pele ulcerada em região pré-auricular à esquerda, de crescimento progressivo. Referia que a lesão começou a apresentar sangramento quando manipulada. Avaliado pela dermatologia naquela ocasião, sendo submetido a dermatoscopia, com indicação de ressecção da lesão.

Em 22/08/2018 foi realizado um tratamento cirúrgico sem controle de margens no intraoperatório, cujo laudo anatomopatológico (AP) demonstrou carcinoma espinocelular (CEC) acantolítico da pele, com áreas basaloides, com invasão até derme reticular profunda, sem invasão vascular ou perineural, espessura 3,9 mm e ceratose actínica acantolítica associada. Margens da ressecção livres de acometimento neoplásico (menor margem circunferencial dista de 1,0 a 5,0 mm da neoplasia invasiva e 1,0 mm da ceratose actínica).

Ainda manejado em outro serviço, após quatro meses do tratamento cirúrgico o paciente percebeu aparecimento de nova ulceração na pele, adjacente à cicatriz cirúrgica, na região pré-auricular esquerda, de crescimento mais rápido. Foi então proposta nova ressecção sem controle de margens no intraoperatório, realizada em 12/02/2019, cujo AP revelou CEC de pele subtipo clássico (usual), pouco diferenciado (Broders 3), ulcerado, com invasão perineural presente (diâmetro do nervo < 0,1 mm), sem invasão angiolinfática, espessura do tumor de 2,1 mm (Clark V), margens cirúrgicas radiais focalmente comprometidas pela neoplasia, e margens profundas livres de neoplasia distando apenas 0,5 mm.

Devido à presença de margem cirúrgica radial comprometida, o paciente foi submetido novamente à tentativa de ressecção cirúrgica (30 procedimento cirúrgico), desta vez com cirurgia com controle anatomopatológico de margens no intraoperatório, em 24/05/2019, cujo AP revelou CEC de pele subtipo clássico, pouco diferenciado, com margem cirúrgica profunda focalmente comprometida, mesmo após ampliação.

Foi apenas nesse momento que o paciente iniciou acompanhamento em nosso serviço, e apresentava-se sem evidência clínica de doença. Foi então avaliado por equipe multidisciplinar, incluindo dermatologista, cirurgião oncológico, cirurgião plástico, oncologista clínico e rádio-oncologista. Realizado exame de ultrassonografia de região cervical e submandibular, sem evidências de linfadenomegalias de características patológicas, além de tomografia de tórax e abdome, sem evidência de metástases.

Então, nesse cenário de CEC ressecado com margens comprometidas e infiltração perineural, após o terceiro tratamento cirúrgico em paciente idoso e com comorbidades, foi consensual a recomendação de tratamento radical adjuvante com radioterapia (RT) exclusiva.
Logo no planejamento terapêutico da radioterapia, o paciente passou a cursar com o aparecimento de pequenas lesões ulceradas de pele (pelo menos quatro) em região pré-auricular à esquerda, com extensão até a região malar, sugestiva clinicamente de recidiva de doença oncológica (Figura 1).
 
Arquivo pessoal dos autores. Figura 1 - Lesões ulceradas de pele em região pré-auricular à esquerda.

Decidido seguir o tratamento proposto com radioterapia, sendo realizada dose total de 6.600 Gy em 33 frações (200 cGy/dia), em fase única, de 03/07/2019 a 20/08/2019, com técnica tridimensional conformacional em hemiface esquerda (pavilhão auricular até região malar). Durante o tratamento observou se radiodermite grau 2 e sem melhora clínica significativa das lesões ulceradas no momento do término da radioterapia.

Após 60 dias do tratamento com radioterapia, foi observada importante progressão da doença, apresentando três grandes lesões ulceradas em região pré-auricular esquerda, com extensão até a região malar, com sangramento local. Nessa ocasião foi encaminhado para avaliação do oncologista clínico.

Frente ao quadro de rápida progressão de doença, o paciente foi submetido a nova avaliação sobre a presença de metástases, sem evidência de doença a distância. Após discussão do caso em reunião multidisciplinar, frente a baixa probabilidade de cirurgia curativa e contraindicação de novo curso de radioterapia, foi recomendado iniciar tratamento sistêmico padrão com cemiplimabe 350 mg a cada três semanas.

Em 27/01/2020 realizou-se a primeira aplicação, após um tempo de retardo devido a problemas de liberação com a fonte pagadora. Nessa ocasião era observada uma grande lesão ulcerada na região, com sangramento tumoral.

O paciente apresentava importante dor oncológica, com necessidade de uso de pelo menos 40 mg de morfina por via oral. O tratamento ocorreu sem intercorrências, sendo submetido a segunda aplicação de cemiplimabe em 19/02/2020. Nesta ocasião não era percebida resposta clínica, e a ferida tumoral apresentou sinais de infecção secundária, com necessidade de uso de antibioticoterapia (Figura 5).

Arquivo pessoal dos autores.  Figura 5 - Segundo ciclo de cemiplimabe, com resposta clínica e sinais de infecção secundária.

No mês de março de 2020, o paciente apresentou humor depressivo, sendo iniciada terapia antidepressiva com cloridrato de sertralina 50 mg/dia. Após duas semanas cursou com sonolência excessiva, sendo hospitalizado com diagnóstico de hiponatremia, relacionada à síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético e pneumonia aspirativa, permanecendo internado por cerca de dez dias, atrasando a continuidade do tratamento.

No dia 25/03/2020 foi submetido à terceira aplicação do tratamento com cemiplimabe, quando já era percebida resposta clínica e melhora da dor oncológica. Seguiu o tratamento proposto, com melhora progressiva do aspecto da lesão tumoral ulcerada, desmame progressivo do opioide, tendo realizado até o dia 01/07/2020 sete aplicações de cemiplimabe.

Como evento adverso relacionado ao tratamento com imunoterapia, o paciente evoluiu com hipotireoidismo, com necessidade de reposição de hormônio tireoidiano.

Visão do dermatologista
O CEC é a segunda forma mais comum de câncer de pele, representando 20% dos tumores malignos dos queratinócitos.1 São tipicamente lesões indolentes e raramente dão origem a metástases, quando tratadas cedo e corretamente.1,2 

A maioria dos CECs de pele possui bom prognóstico, com taxas de cura em cinco anos superiores a 90%.1 Entretanto, um subgrupo de alto risco possui uma frequência mais alta de recorrência e mortalidade.1,2

Os pacientes que evoluem com quadros de CEC avançado podem apresentar-se inicialmente com tumores passíveis de ressecção completa, mas que foram manejados de forma inadequada. A estratificação de risco é, portanto, particularmente relevante nas avaliações iniciais, visando identificar os poucos pacientes com propensão à recorrência local ou metástase, a fim de definir a melhor abordagem terapêutica.³

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e dos sistemas de estadiamento do American Joint Committee on Cancer (AJCC) e do Brigham and Women´s Hospital (BWH), utilizadas para estratificar e gerenciar pacientes, utilizam critérios clínicos e histopatológicos para classificar os carcinomas, considerando como fatores de alto risco: diâmetro clínico do tumor maior que 20 mm, espessura histológica maior que 6 mm, nível de invasão tumoral em gordura subcutânea, presença de desmoplasia ou pouca diferenciação, infiltração perineural, localização em zona H (pálpebras, sobrancelhas, periorbital, nariz, lábios, queixo, mandíbula, pele pré-auricular e pós-auricular, sulcos, têmporas, orelha, genitália, mãos e pés) ou presença de imunossupressão.3-5

As diretrizes da NCCN propuseram fatores adicionais, incluindo o rápido crescimento da lesão, bordas mal definidas, local de radioterapia prévia, recorrência e subtipos histológicos acantolítico e adenoescamoso.3-5
Portanto, a biópsia cutânea prévia à abordagem terapêutica inicial é fundamental, sendo padrão ouro para o diagnóstico. O tamanho e a profundidade da biópsia devem ser adequados para fornecer as informações clínicas recomendadas e os elementos do relatório histopatológico para permitir um diagnóstico preciso e orientar a terapia.2

Além disso, oexame físico deve incluir o exame total da pele corporal, medição de maior diâmetro clínico da lesão e palpação dos linfonodos, especialmente nas cadeias de drenagem. A presença de sintomas como dor, parestesia, anestesia ou paralisia deve ser investigada e sugere infiltração perineural. Exames de imagem podem ser recomendados para o estadiamento do CEC de alto risco, e podem requerer uma abordagem multidisciplinar precocemente.2,6 O guideline da Sociedade Americana de Dermatologia recomenda a estratificação de CECs localizados usando a estrutura de diretrizes da NCCN para a prática clínica.2

O paciente descrito no caso clínico apresentava tumor de subtipo histológico acantolítico e localizado em região pré-auricular, sem evidências de acometimento extracutâneo, sendo, portanto, estratificado como de alto risco segundo as diretrizes da NCCN, tendo indicação de abordagem cirúrgica com controle de margem no intraoperatório. A excisão padrão pode ser considerada para alguns tumores de alto risco.

No entanto, recomenda-se muita cautela ao selecionar uma modalidade de tratamento sem avaliação completa da margem para tumores de alto risco, devido ao risco de crescimento subclínico e escape tumoral.4

Atualmente não existe uma recomendação unificada sobre margens de segurança adequadas para o CEC localizado de alto risco. As diretrizes da Academia Americana de Dermatologia e da NCCN recomendam margens mais amplas que 4 a 6 mm (utilizadas para tumores de baixo risco), sem especificação adicional.4

Grupo de consenso europeu sugere margens de segurança entre 6 e 10 mm para CECs com fatores de alto risco. Quando a excisão padrão é realizada para tumores de alto risco, recomenda-se reparo linear, enxerto de pele ou cicatrização por segunda intenção. Fechamentos com retalhos cutâneos devem ser adiados até que as margens histológicas negativas sejam confirmadas.4,7

A cirurgia micrográfica de Mohs (CMM) é considerada a técnica de escolha para o tratamento primário do CEC localizado de alto risco.

Apresenta taxas de recorrência mais baixas e maior sensibilidade para detecção de infiltração perineural do que a cirurgia padrão, pois diferentemente do exame histopatológico e congelação convencional realizados por amostragem, permite o exame completo das margens lateral e profunda, chegando o mais próximo possível da remoção completa do tumor. Publicações recentes sugerem a superioridade da CMM em comparação à excisão padrão.8,9

Pacientes com tumores que apresentam margens positivas na CMM, confirmando acometimento extracutâneo e/ou invasão perineural, devem ser encaminhados para abordagem multidisciplinar e terapia complementar com resseções cirúrgicas amplas, radioterapia, e atualmente, em casos de tumores localmente irressecáveis, tratamento sistêmico com anticorpo monoclonal antiprogrammed cell death 1 (anti-PD-1).4,7

Visão do cirurgião de cabeça e pescoço

O princípio de “primeira e única” intervenção terapêutica é tanto antigo quanto valioso para todo médico com formação oncológica. O conceito de que nunca haverá uma melhor chance de se curar um paciente com câncer do que quando da primeira oportunidade de tratamento segue revigorado e atual. Este caso clínico, especificamente, apresenta paciente com CEC de alto risco (área H e com bordas pouco definidas), o adequado manejo cirúrgico é essencial para se atingir maiores chances de cura, e nada do que possamos escrever aqui será mais importante que margens cirúrgicas adequadas e livres.10-13

Perante um paciente com suspeita de câncer de pele, um verdadeiro ritual deve ser observado, desde a avaliação clínica feita por dermatologista, passando pelas melhores indicações e técnicas de biópsia e então, após se conhecer “nome e sobrenome do inimigo”, o diagnóstico, individualizar o tratamento, sempre em benefício do paciente à nossa frente.4

A ressecção cirúrgica com margens por congelamento é a primeira e melhor opção para praticamente todo tipo de carcinoma de pele, mais ainda quando se está à frente de um CEC invasivo de pele de alto risco, como neste caso clínico. A CMM, quando o próprio cirurgião dermatológico avalia as margens por congelação, e a cirurgia com avaliação de margens por congelamento, quando o patologista avalia as margens por congelação, também no intraoperatório, são as técnicas terapêuticas cirúrgicas com evidência científica de benefício real para tratamento de pacientes com câncer de pele na face.10
Afora situações específicas de ressecção para fins de diagnóstico, como algumas biópsias, à luz da medicina do século XXI, nunca é suficiente reforçar que a cirurgia deve ser procedida sempre contando com o recurso do conforto, do uso e abuso da patologia e da congelação no ato cirúrgico.14,15

Não há estudos randomizados prospectivos comparando as diferentes abordagens e técnicas cirúrgicas referidas. Estudos retrospectivos e observacionais demonstram um risco de recorrência de doença por volta de 1,2% a 3,9% após a CMM.16-18

No caso de cirurgias com margens amplas em pacientes com CEC de pele de risco alto, a margem sugerida pela maioria das sociedades europeias é de 10 mm, enquanto o NCCN preconiza margem mínima de 6 mm, podendo-se ainda aceitar margem mínima de 5 mm em outras referências.7,10

Um fator importante para a definição das margens é a topografia onde a lesão está situada; sendo uma neoplasia no tarso palpebral ou na asa nasal, tem-se um tipo de rigor com a margem; sendo uma lesão no couro cabeludo ou na região do pescoço, tem-se outro tipo de rigor com a margem. Em todas as situações, deve-se perseguir e prestigiar a maior margem possível, no intervalo entre 5 e 10 mm, pesando cada situação singular.4,10

No caso clínico em debate, após a primeira abordagem cirúrgica, devido a margens cirúrgicas exíguas (1 mm), em vez de observação, interpretaríamos essa primeira intervenção cirúrgica como e apenas uma biópsia, por conta das margens de 1 mm; portanto, indicaríamos imediata nova intervenção cirúrgica, ambicionando margens cirúrgicas livres de pelo menos 5-10 mm com congelação intraoperatória obrigatória.

Em câncer de pele sempre oferecemos avaliação com especialistas em face. O time inclui o cirurgião de cabeça e pescoço, patologista especialista em pele e cirurgião plástico reparador. A equipe buscará ressecção do tumor com margens amplas e seguras, referendadas pela congelação intraoperatória e reconstrução estética e funcional adequadas.2

Por que tantos especialistas para uma mesma lesão? O importante aqui é a sinergia da equipe em proveito do paciente. O cirurgião de cabeça e pescoço participa buscando remover a lesão com as devidas margens cirúrgicas em anatomia complexa, a face, sempre focado no compromisso da cura. O cirurgião plástico, com sólida formação em reparação dos defeitos da face, participa do desafio da melhor reconstrução possível, estética e funcional, só adentrando o campo cirúrgico após o defeito promovido pelo cirurgião de cabeça e pescoço ser referendado pelo patologista, de preferência um patologista especializado em pele, através de resultado de margens livres na congelação.13

Não existem estudos prospectivos avaliando a pesquisa de linfonodo sentinela neste cenário. Uma revisão sistemática incluindo 23 estudos observacionais e 566 pacientes com CEC de pele (a maioria classificados como de risco alto) e submetidos à pesquisa de linfonodo sentinela após cirurgia do tumor primário demonstrou uma estimativa de linfonodo sentinela positivo de 7,9%. Nesse estudo, dos 361 casos em que os dados de seguimento estavam disponíveis, 22 evoluíram com recorrência linfonodal regional, 11 com metástases a distância e 12 foram a óbito pela doença.19

A pesquisa de linfonodo sentinela em pacientes com CEC de pele de risco alto é considerada procedimento de exceção e costuma ser recomendada dentro de protocolos de pesquisa e para casos muito bem selecionados.20,21

Por outro lado, embora a presença de metástase linfonodal no pescoço, em CEC de pele da face, seja estimada em cerca de 5%, os índices podem variar a tão elevados quanto 33% a 47% em carcinomas pouco diferenciados e com infiltração perineural, respectivamente.22

A presença de metástase linfonodal no pescoço piora a sobrevida em cinco anos para níveis em torno de 40%.22,23 A parótida é o sítio de metástase linfonodal de câncer de pele melanoma e não melanoma mais comum em pacientes com tumor de pele na face e couro cabeludo, chegando a ser o sítio de metástase em até 70% dos casos, e sendo necessária intervenção cirúrgica, seja na parótida, seja nas diferentes cadeias linfonodais do pescoço, o cirurgião de cabeça e pescoço é o especialista com a devida intimidade e treinamento cirúrgicos nesta topografia.22

Após o primeiro procedimento cirúrgico realizado no caso clínico em debate, o paciente evoluiu com dois episódios de recidiva local, sendo encaminhado após o último tratamento cirúrgico para radioterapia, devido margens positivas e invasão perineural. Dados de radioterapia adjuvante são limitados, e sua indicação é baseada em estudos retrospectivos, devendo ser individualizada, considerando os fatores de risco alto, como invasão perineural, margem positiva, microssatelitose, múltiplas recorrências locais ou comprometimento linfonodal.24

Devido ao risco de recidiva de cerca de 15%, além da provável impossibilidade de uso de radioterapia para outras neoplasias de sítios primários em cabeça e pescoço, a radioterapia não deve ser indicada como tratamento primário em indivíduos com CEC de pele de alto risco, à exceção de idosos com comorbidades e naqueles que rejeitam o tratamento cirúrgico.25,26

Visão do oncologista

Uma minoria dos pacientes que apresentam CEC de pele evolui para doença avançada, incluindo doença localmente avançada, caracterizada pela impossibilidade de tratamento cirúrgico (invasão local, potencial deformante ou comorbidades do paciente) e não candidatos a radioterapia, além dos pacientes que apresentam doença metastática.27

Em relação ao caso clínico, o paciente já tinha sido submetido a três tratamentos cirúrgicos prévios e a tratamento radical com radioterapia, sendo considerado após reunião multidisciplinar como CEC localmente avançado, portanto, não candidato a tratamento cirúrgico, devido ao risco de margem positiva e potencial deformante.

Até pouco tempo atrás, não era disponível tratamento sistêmico eficaz para este cenário. O fato de o CEC de pele ser o tumor com assinatura gênica de alta carga mutacional levou à avaliação da sensibilidade desse tumor à imunoterapia.28

O cemiplimabe, anticorpo monoclonal anti-PD-1 foi estudado nesse cenário, e após comprovação de sua eficácia foi a primeira droga aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para esta indicação.29

A aprovação do uso de cemiplimabe em pacientes com CEC de pele avançado foi baseada em uma publicação incluindo dados de duas coortes: uma coorte de expansão de estudo de fase I contendo 26 pacientes, sendo 16 com doença metastática e 10 com doença localmente avançada, e outra oriunda de uma coorte do estudo de fase II, incluindo 59 pacientes, todos com doença metastática (totalizando 85 pacientes com CEC avançado). Entre os pacientes dessa publicação, 57% já haviam recebido algum tratamento sistêmico prévio e 82% tinham sido submetidos a RT. Foi observada taxa de resposta de 47% entre os pacientes com doença metastática e de 60% entre os pacientes com doença localmente avançada, com duração de resposta prolongada. A toxicidade observada nesta publicação foi consistente com os dados de outros estudos com anti-PD-1.30

Dados com maior seguimento foram apresentados recentemente, através da apresentação de estudo de fase II incluindo 193 pacientes, sendo 78 com doença metastática e 115 com doença localmente avançada. Destes, 128 pacientes foram tratados com cemiplimabe na 1ª linha e 65 em linhas subsequentes. Após seguimento mediano de 15,7 meses foi observada uma taxa de resposta de 54,4%, (57,8% na 1ª linha, 47,7% em linhas subsequentes). Foi também observado que estas respostas eram bastante duradouras, com 76% dos pacientes com resposta mantida após dois anos, com sobrevida global (SG) estimada em dois anos de 73,3%.31,32

Ademais, foi observada redução da dor e melhora da qualidade de vida percebida pelos indivíduos que utilizaram cemiplimabe.33
Neste caso, o paciente apresentava tumor localmente avançado e de comportamento agressivo, com rápida evolução, associado a sangramento tumoral e dor local. Após o início do tratamento com cemiplimabe, especialmente após a segunda dose da medicação, o paciente experimentou melhora clínica progressiva, associada a redução da dor, caracterizada pela redução e posterior suspensão do uso de opioide e melhora clínica progressiva. Após seis ciclos de tratamento, foi observada importante resposta parcial, com redução da lesão tumoral em quase sua totalidade.