A asma grave é uma condição cuja identificação requer longa observação clínica, com objetivos variados: (i) confirmar o diagnóstico de asma e investigar/tratar comorbidades que possam dificultar seu controle; (ii) observar falta de controle dos sintomas e/ou exacerbações no último ano a despeito de tratamento otimizado com dose alta de corticosteroide inalatório (CSI); e (iii) buscar evidências de adesão ao tratamento e de uso correto dos inaladores prescritos.1 Quando todas essas variáveis clínico-terapêuticas são devidamente equacionadas e o paciente permanece sem controle dos sintomas e/ou apresenta exacerbações graves, consideramos o diagnóstico de ASMA GRAVE.1 Quando encontramos uma explicação para a falta de controle da asma apesar da prescrição de tratamento adequado, tal como acontece comum paciente que não usa regularmente a medicação prescrita, não sabe proceder à inalação corretamente ou apresenta comorbidade não controlada, chamamos de ASMA DE DIFÍCIL TRATAMENTO, conforme propõe a Iniciativa Global contra a Asma (GINA).1

A avaliação da função pulmonar e da resposta ao broncodilatador é importante para o diagnóstico e guarda alguma relação coma gravidade, mas pode haver asma grave com função pulmonar normal. Por outro lado, um volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) <60% do predito está associado a maior risco de morte por asma em pacientes com asma grave.2

Apresento aqui, para discussão, um caso clínico de consultório que traz consigo as dificuldades que cada um de nós enfrenta no mundo real e me faz lembrar das palavras de Carl Jung: “Quando alguém começa como um jovem médico, a cabeça ainda está cheia de quadros clínicos e diagnósticos. Com o passar dos anos, impressões de outro tipo se acumulam. Surpreende-se com a enorme diversidade de indivíduos humanos, a profusão caótica de casos individuais, cujas circunstâncias especiais de vida e cujo caráter especial produzem quadros clínicos que, mesmo supondo-se que ainda se sentisse o desejo de fazê-lo, podem ser espremidos na camisa de força de um diagnóstico apenas com muita pressão”.

O paciente aqui apresentado teve alguns aspectos de sua identidade modificados por questão de confidencialidade, mas as características clínicas, do tratamento e os exames complementares são fiéis à realidade.

Identificação


Trata-se de um paciente do sexo masculino, de 86 anos de idade, empresário, branco, casado.

História da doença

O paciente tem sintomas desde os 5 anos de idade, mas só teve o diagnóstico de asma aos 12 anos, após uma exacerbação que o levou ao serviço de emergência. Seus sintomas melhoraram entre os 14 e os 28 anos, tendo ele em seguida voltado a apresentar dispneia sibilante recorrente quase diariamente. Durante muitos anos recorreu a broncodilatadores beta2-agonistas de ação curta (SABA) em nebulizações ou em aerossol dosimetrado diariamente, com sintomas noturnos frequentes e limitações ao realizar esforços físicos.

Apresentava agravamento dos sintomas quando ficava resfriado ou quando se expunha a poeira domiciliar. A partir de 1990 passou a usar corticosteroides inalatórios em dose média, com melhora parcial. Em 1998 iniciou o uso da associação de salmeterol mais fluticasona em dose média, com melhora adicional considerável, persistindo, entretanto, com limitações e sintomas intermitentes cerca de duas vezes por semana.

Nos últimos dois anos houve piora progressiva e, a despeito do uso de fluticasona 500 μg (dose alta) mais salmeterol 50 μg duas vezes ao dia acrescidos de tiotrópio 5 mg por dia, o paciente apresentou três exacerbações graves nos últimos 12 meses, precisando hospitalizar-se em uma delas. Nas três ocasiões precisou usar prednisona 40 mg/dia por cinco dias. No momento da última avaliação, referia dispneia noturna cerca de duas vezes por semana e dispneia aos médios esforços, com limitações das atividades da vida diária, tais como subir um lance de escadas em sua residência. Usava a associação de brometo de ipratrópio e fenoterol em aerossol dosimetrado cerca de duas vezes ao dia para alívio imediato dos sintomas, referindo também despertares noturnos com sintomas de asma cerca de uma vez por semana.

Antecedentes relevantes

O paciente nunca fumou e não tem história de outras enfermidades respiratórias significativas. Etilista social moderado.

Comorbidades

O paciente é hipertenso e apresenta estenose aórtica, fazendo uso de marca-passo cardíaco,tem hérnia hiatal com doença do refluxo gastroesofágico e rinite alérgica, sem pólipos nasais, controladas com tratamento.

Exame físico

O paciente encontra-se completamente lúcido e orientado.

IMC: 29 kg/m2; PA: 130 x 60 mmHg; PR rítmico e cheio: 60 b/m; sat. O2: 94%; afebril.

Vias aéreas superiores e pescoço sem alterações significativas. Ausculta cardíaca com sopro sistólico plurifocal mais intenso em foco aórtico, grau III/VI. Ausculta pulmonar com diminuição difusa do murmúrio vesicular e sibilos esparsos à expiração forçada. Abdômen globoso e distendido por gás, sem visceromegalias. Extremidades sem edema.

Avaliação da adesão ao tratamento e do uso de dispositivos inalatórios

O paciente revela-se extremamente zeloso com sua saúde e usa corretamente os inaladores, demonstrando ser capaz de administrar muito bem seus problemas de saúde.

Necessidade de intervenção cirúrgica em válvula aórtica

Em avaliação cardiológica recente, o paciente teve indicação de implante percutâneo de válvula aórtica (TAVI) e retornou ao consultório para avaliação de risco cirúrgico em razão do problema respiratório.

Avaliação complementar

Espirometria

A espirometria no dia da consulta revelou distúrbio ventilatório obstrutivo acentuado com resposta significativa ao broncodilatador, conforme mostrado na figura 1. A pletismografia com medidas de volumes realizada previamente excluiu a possibilidade de distúrbio restritivo associado.
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Avaliação laboratorial

Contagem de eosinófilos no sangue: 103 células por mm3; IgE total: 1.009 Ku/L; IgE específico para Dermatophagoides pteronyssinus: 43,4 Ku/L; contagem de eosinófilos no escarro induzido: 3%; e óxido nítrico exalado (FeNO): 29 ppb.

A mensuração de FeNO e a contagem de eosinófilos no escarro induzido não são realizadas em nossa rotina clínica, mas foram disponibilizadas por nossa equipe de pesquisa.

Avaliação da conduta

O paciente apresenta todos os critérios (Tabela 1) para a confirmação do diagnóstico de ASMA GRAVE não controlada a despeito de tratamento otimizado com dose alta de corticosteroide inalatório em combinação com um broncodilatador beta2-agonista de longa ação (LABA) e um broncodilatador antimuscarínico de longa ação (LAMA), usados regular e corretamente. As comorbidades do paciente estão controladas dentro do possível, exceto pela estenose aórtica, que requer intervenção cirúrgica.
 
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Considerando a gravidade do quadro, a necessidade de melhorar a função pulmonar do paciente para reduzir o risco cirúrgico e o risco de exacerbações e morte, decidimos iniciar imediatamente um imunobiológico, tal como recomenda a GINA em algoritmo publicado em Guia de Bolso em 2019.3

Escolha do imunobiológico

A GINA propõe a escolha personalizada do tratamento da asma grave de acordo
com o fenótipo inflamatório do paciente.3

Quando há sinais de asma com inflamação tipo 2, há evidências de benefício com tratamento imunobiológico na asma grave.3 Em nosso caso, o paciente cumpre os critérios da GINA para a identificação de asma com fenótipo tipo 2, conforme a figura 2.

Em nosso caso específico, o paciente tem asma desencadeada por alérgenos, IgE elevada e IgE específica para aeroalérgeno relevante positiva, FeNO ≥20 ppb e eosinófilos no escarro ≥2%. Portanto, nosso paciente tem mais de um critério para asma tipo 2.
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O passo seguinte é escolher o imunobiológico em razão dos critérios de elegibilidade e preditores de melhor resposta ao tratamento. O paciente poderia beneficiar-se de terapia anti-IgE (omalizumabe) por ser um paciente com asma grave alérgica, mas seu peso e sua IgE total elevados o excluem do esquema de dose aprovado. A elegibilidade para terapia anti-IL-5 é discutível nesse caso, que apresenta resultados divergentes entre a contagem de eosinófilos no sangue e no escarro.

Optamos pela terapia com o antagonista de IL-4R, de efeito anti-IL-13R, o dupilumabe, indicado para asma grave tipo 2, considerando particularmente seu efeito favorável e precoce sobre a  função pulmonar mesmo em casos muito graves.4 Começamos o tratamento com Dupixent® 200 mg, duas injeções por via subcutânea inicialmente, seguidas de uma injeção a cada 14 dias, ainda no mês de março de 2020.


Evolução e discussão

O paciente evoluiu com resposta rápida favorável e controle dos sintomas antes de um mês de tratamento, com menos limitações e despertares noturnos, tendo realizado o implante percutâneo de válvula aórtica (TAVI) sem intercorrências significativas, passando a usar broncodilatador de alívio cerca de uma vez por semana apenas. A melhora permitiu a redução da dose de CSI para 400 µg por dia de beclometasona mais formoterol em partículas extrafinas, ainda associados a tiotrópio 5 mg por dia. Nos últimos oito meses, o paciente teve apenas uma exacerbação que necessitou de
corticosteroide oral.

Nova espirometria, apresentada na figura 3, revelou nítida melhora em comparação à inicial, com ganho de Mandatory 280 mL no VEF1 pré-broncodilatador e de 490 mL na CVF, demonstrando acentuada redução de aprisionamento de ar nos pulmões, um indicador importante de comprometimento das pequenas vias aéreas. Consideramos que a nossa escolha de introduzir Dupixent® trouxe grandes benefícios para o paciente no alívio dos seus sintomas e na redução de limitações, com melhora geral do seu bem-estar e da sua qualidade de vida, tendo permitido, com maior segurança, a intervenção em válvula aórtica. A melhora subjetiva é confirmada em números pela comparação entre as espirometrias. Esses benefícios reduzem consideravelmente o risco de exacerbações graves e de morte do nosso paciente.
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Mini bula de Dupixent

DUPIXENT® é indicado para o tratamento das seguintes doenças inflamatórias do tipo 2:
Dermatite atópica: DUPIXENT® (dupilumabe) é indicado para o tratamento de pacientes de 6 a 11 anos com dermatite atópica grave e pacientes a partir de 12 anos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados. DUPIXENT® pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico. Asma: DUPIXENT® é indicado para pacientes com idade a partir de 12 anos como tratamento de manutenção complementar para asma grave com inflamação tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados no sangue e/ou FeNO aumentada, que estão inadequadamente controlados, apesar de doses elevadas de corticosteroide inalatório, associado a outro medicamento para tratamento de manutenção. DUPIXENT® é indicado como terapia de manutenção para pacientes com asma grave e que são dependentes de corticosteroide oral, independentemente dos níveis basais dos biomarcadores de inflamação do tipo 2. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN) DUPIXENT® é indicado como tratamento complementar para rinossinusite crônica grave com pólipo nasal (RSCcPN) em adultos que falharam à tratamentos prévios, ou que são intolerantes ou com contraindicação à corticosteroides sistêmicos e / ou cirurgia. CONTRAINDICAÇÕES: DUPILUMABE É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO DUPILUMABE OU A QUALQUER EXCIPIENTE. Advertências e Precauções: Hipersensibilidade: Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade sistêmica, a administração de dupilumabe deve ser descontinuada imediatamente, e terapia apropriada iniciada. Um caso de reação semelhante à doença do soro e um caso de reação de doença do soro, ambas consideradas graves foram reportadas no programa de desenvolvimento clínico da dermatite atópica após administração de dupilumabe. Infecções helmínticas: Pacientes com infecções helmínticas conhecidas foram excluídos da participação dos estudos clínicos de dupilumabe. Os pacientes com infeções helmínticas preexistentes devem ser tratados antes de iniciarem o uso do DUPIXENT®. Se os pacientes contraírem a infecção durante o tratamento com DUPIXENT® e não responderem ao tratamento anti-helmintíco, o tratamento com DUPIXENT® deve ser descontinuado até resolução da infecção. Dermatite atópica ou RSCcPN em pacientes com asma como comorbidade: Os pacientes tratados com DUPIXENT® para dermatite atópica moderada a grave ou RSCcPN grave que também têm asma como comorbidade não devem ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar os respectivos médicos. Os pacientes com asma como comorbidade devem ser cuidadosamente monitorados após a descontinuação de DUPIXENT®. Conjuntivite e ceratite: Ocorreram com maior frequência em pacientes que receberam tratamento com dupilumabe nos estudos de dermatite atópica, o mesmo não foi observado nos estudos de asma. Nos estudos de RSCcPN a frequência foi baixa, embora maior no grupo com DUPIXENT® em relação ao grupo placebo. Aconselhe os pacientes a informarem um novo aparecimento ou a piora dos sintomas oculares. CATEGORIA DE GRAVIDEZ: B. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. Atenção diabéticos: contém açúcar. Reações Adversas: Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe em monoterapia: Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 10% , Blefarite <1% , Herpes oral 4% ,Ceratite <1% , Coceira ocular 1% , Outras infecções virais por Herpes simples 2% , Olho seco <1% ; Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe + corticosteroides tópicos Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 9% , Blefarite 5% , Herpes oral 3% ,Ceratite 4% , Coceira ocular 2%, Outras infecções virais por Herpes simples 1%, Olho seco 2%. Interações medicamentosas: vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com DUPIXENT®. Posologia: Dermatite atópica: dupilumabe deve ser administrado através de injeção subcutânea. A dose recomendada de dupilumabe em pacientes adultos (maiores de 18 anos, independente do peso) é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada duas semanas. Em pacientes pediátricos e adolescentes de 6 a 17 anos, a dose recomendada varia de acordo com a faixa de peso: de 15Kg até menos de 30 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada quatro semanas; de 30kg até menos de 60Kg, uma dose inicial de 400 mg (2 injeções de 200 mg), seguido de 200 mg uma vez a cada 2 semanas; a partir de 60 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg uma vez a cada duas semanas. Asma: Em pacientes com asma grave e que estão fazendo uso de corticosteroide oral ou pacientes com asma grave e dermatite atópica moderada a grave como comorbidade, ou adultos com rinossinusite crônica grave com pólipo nasal como comorbidade, uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrada a cada duas semanas. Para todos os outros pacientes, uma dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida de 200 mg administradas a cada duas semanas sob a forma de injeção subcutânea. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN): A dose recomendada de DUPIXENT® para pacientes adultos é uma dose inicial de 300 mg seguida de 300 mg administrado a cada duas semanas.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 6 ANOS). VIDE INDICAÇÕES. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS nº 1.8326.0335. IB280520A. Leia atentamente a bula.