Asma grave é definida como uma doença que requer tratamento com altas doses de corticoides inalados (CI) e beta-agonistas de ação prolongada (LABA) ou modificadores de leucotrienos/teofilina ou corticoide sistêmico em metade ou mais do ano anterior para evitar que se torne não controlada ou que permaneça não controlada, apesar dessa terapia.1
 
É estimado que 3,6% dos adultos com asma apresentem asma refratária grave, ou seja, 10,4 pacientes por 10.000 habitantes, com enormes custos para o sistema de saúde, alta morbidade e mortalidade significativa.2 A conscientização da prevalência de asma refratária grave pode evitar subtratamento, supertratamento, eventos adversos desnecessários e resultar em custos mais baixos de saúde.2

O tratamento da asma grave mudou na última década com a aprovação de novos medicamentos. Entre eles, o dupilumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano, tem como alvo a subunidade alfa do receptor de interleucina 4 (IL-4), bloqueando as vias IL-4 e interleucina-13 (IL-13).3,4


A IL-4 e a IL-13 sinalizam por meio de dois receptores diferentes, mas sobrepostos, cada um contendo uma subunidade alfa do receptor de IL-4. O receptor tipo I, ativado apenas pela IL-4, localiza-se predominantemente nos linfócitos e controla a diferenciação das células Th2.3 O receptor tipo II, ativado pela IL-4 e IL-13, é expresso amplamente nas células residentes e mieloides. Assim, os anticorpos direcionados ao receptor α da IL-4 poderiam potencialmente inibir as vias relacionadas às duas citocinas.3

Essas citocinas, IL-4 e IL-13, estão implicadas na asma e nas doenças atópicas.3 Metade da população com asma apresenta processo inflamatório associado à imunidade de células T auxiliares tipo 2 (Th2) e os estudos clínicos com anticorpo monoclonal contra citocinas associadas a Th2 mostram grande eficácia em casos com níveis elevados de eosinófilos ou outros marcadores de ativação da via Th2.3

Desde a publicação do primeiro estudo clínico de dupilumabe na asma em 2013,3 demonstrou-se que o medicamento reduz significativamente a taxa de exacerbações e o uso oral de corticoides, com melhora da função pulmonar e o controle da asma em vários estudos.7-9

Recentemente descobriu-se que a célula linfoide inata tipo 2 (ILC2), após estímulo, produz 10 vezes mais IL-5 e IL-13 do que Th2 ativado.5 Essa descoberta levou a mudança na nomenclatura de resposta Th2 para inflamação tipo 2.6

O anticorpo monoclonal dupilumabe inibe a sinalização da interleucina-4 e da interleucina- 13, sendo avaliado no tratamento de doenças mediadas pela inflamação tipo 2.7
 
No entanto, as evidências do mundo real são importantes para complementar os dados obtidos de ensaios clínicos randomizados, refletindo a prática clínica de rotina. Nesse estudo de coorte da vida real na França, avaliaram-se as alterações no controle da asma 12 meses após o início do tratamento com dupilumabe em pacientes com asma grave.4

Resultados do estudo de vida real com dupilumabe

Entre setembro de 2017 e janeiro de 2018, 51 pacientes completaram o seguimento de 12 meses em 13 hospitais franceses. Esses pacientes do estudo de vida real provavelmente representam o espectro mais extremo de asma grave por causa do processo de recrutamento: 84% haviam recebido omalizumabe, 17% mepolizumabe e 12% drogas imunossupressoras anteriormente. Estavam em uso diário de corticoides orais 47 dos 64 pacientes, com dose mediana de 20 [10,0-30,0] mg/d. Quase metade dos pacientes desse estudo francês eram ex-fumantes com mais de 10 maços por ano, ou seja, todos seriam excluídos dos ensaios clínicos randomizados.4,7-9 (Tabela 1)
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Melhora no ACT

Aos 12 meses, a pontuação média do Teste de Controle da Asma (ACT) aumentou de 14 para 22 (p<0,001).4 Após 1 ano, 78% dos pacientes (25 de 32) apresentaram aumento de pelo menos 5 pontos no escore ACT.4

Redução de exacerbações
A taxa de exacerbação foi reduzida em 75% em comparação ao início do estudo (de 4 para 1; p<0,001, e para 78% dos pacientes (40 de 51) a taxa de exacerbação foi reduzida em mais de 50%.4

Redução na dose de CO
Aos 12 meses, a mediana da dose de corticoides orais (equivalente de prednisolona) foi reduzida de 20 para 5 mg/dia (p<0,001) e 24% dos paciente (12 de 51) foram desmamados dos corticoides orais. A dose de corticoides orais foi reduzida em 50% ou mais para 78% dos pacientes (28 de 36). A mediana da dose de corticoides inalatórios também foi significativamente reduzida.4

Melhora no VEF1
A mediana do VEF1 (%) previsto aumentou de 58% para 68% (p<0,001) aos 12 meses, com uma mediana de ganho de 200 mL.4

Contagem de eosinófilos no sangue
Em geral, 16 (25%) dos pacientes apresentaram ao menos uma contagem de eosinófilos ≥1.500/mm3 durante o acompanhamento, com o valor máximo observado de 5.300/mm3.
 
Os casos de hipereosinofilia foram considerados assintomáticos e o incremento na contagem de eosinófilos ≥1.500 mm3 durante o tratamento com dupilumabe não foi associado à pior resposta ao tratamento em 12 meses: o escore ACT foi 21 [17 a 24] versus 22 [19 a 24] para pacientes com e sem contagem de eosinófilos no sangue ≥1.500/mm3 durante o tratamento (p=0,294). Os GETE escores não foram significativamente diferentes, assim como o FEV1 (68 [58 a 92] versus 66 [36 a 76], p=0,095) ou o uso e a dose de corticoides orais (7 [5 a 35] versus 5 [5 a 9] p=0,186). Os dois grupos não diferiram na contagem de eosinófilos inicial (220/mm3 [100 a 400] vs. 350/mm3 [80 a 630], p=0,291).

Apesar da heterogeneidade dos pacientes, os resultados são consistentes com os dados de eficácia e segurança dos ensaios clínicos randomizados.4


Nenhuma descontinuação de dupilumabe foi necessária para qualquer paciente que apresentou hipereosinofilia durante o tratamento.

Eficácia do tratamento
As principais alterações na Escala Global de Avaliação da Eficácia do Tratamento(GETE), que avalia subjetivamente a resposta clínica de acordo com a eficácia do tratamento analisada pelo médico, são apresentadas na figura 1.4 Apesar da heterogeneidade dos pacientes, os resultados são consistentes com os dados de eficácia e segurança dos ensaios clínicos randomizados.4
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Estudos abertos de eficácia abordam a questão crítica sobre a eficácia de um medicamento sob condições de maior heterogeneidade em pacientes, médicos e ambientes. Esse estudo foi o primeiro a avaliar a adição de dupilumabe ao tratamento de pacientes com asma grave na vida real. 

Apesar do desenho retrospectivo e não controlado do estudo, a melhora significativa no controle da asma e na função pulmonar e a redução no consumo de corticoides orais concordam com os resultados observados nos ensaios clínicos randomizados de fase 3.4,7-9

DUPIXENT® é indicado para o tratamento das seguintes doenças inflamatórias do tipo 2:
Dermatite atópica: DUPIXENT® (dupilumabe) é indicado para o tratamento de pacientes de 6 a 11 anos com dermatite atópica grave e pacientes a partir de 12 anos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados. DUPIXENT® pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico. Asma: DUPIXENT® é indicado para pacientes com idade a partir de 12 anos como tratamento de manutenção complementar para asma grave com inflamação tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados no sangue e/ou FeNO aumentada, que estão inadequadamente controlados, apesar de doses elevadas de corticosteroide inalatório, associado a outro medicamento para tratamento de manutenção. DUPIXENT® é indicado como terapia de manutenção para pacientes com asma grave e que são dependentes de corticosteroide oral, independentemente dos níveis basais dos biomarcadores de inflamação do tipo 2. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN) DUPIXENT® é indicado como tratamento complementar para rinossinusite crônica grave com pólipo nasal (RSCcPN) em adultos que falharam à tratamentos prévios, ou que são intolerantes ou com contraindicação à corticosteroides sistêmicos e / ou cirurgia. CONTRAINDICAÇÕES: DUPILUMABE É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO DUPILUMABE OU A QUALQUER EXCIPIENTE. Advertências e Precauções: Hipersensibilidade: Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade sistêmica, a administração de dupilumabe deve ser descontinuada imediatamente, e terapia apropriada iniciada. Um caso de reação semelhante à doença do soro e um caso de reação de doença do soro, ambas consideradas graves foram reportadas no programa de desenvolvimento clínico da dermatite atópica após administração de dupilumabe. Infecções helmínticas: Pacientes com infecções helmínticas conhecidas foram excluídos da participação dos estudos clínicos de dupilumabe. Os pacientes com infeções helmínticas preexistentes devem ser tratados antes de iniciarem o uso do DUPIXENT®. Se os pacientes contraírem a infecção durante o tratamento com DUPIXENT® e não responderem ao tratamento anti-helmintíco, o tratamento com DUPIXENT® deve ser descontinuado até resolução da infecção. Dermatite atópica ou RSCcPN em pacientes com asma como comorbidade: Os pacientes tratados com DUPIXENT® para dermatite atópica moderada a grave ou RSCcPN grave que também têm asma como comorbidade não devem ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar os respectivos médicos. Os pacientes com asma como comorbidade devem ser cuidadosamente monitorados após a descontinuação de DUPIXENT®. Conjuntivite e ceratite: Ocorreram com maior frequência em pacientes que receberam tratamento com dupilumabe nos estudos de dermatite atópica, o mesmo não foi observado nos estudos de asma. Nos estudos de RSCcPN a frequência foi baixa, embora maior no grupo com DUPIXENT® em relação ao grupo placebo. Aconselhe os pacientes a informarem um novo aparecimento ou a piora dos sintomas oculares. CATEGORIA DE GRAVIDEZ: B. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. Atenção diabéticos: contém açúcar. Reações Adversas: Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe em monoterapia: Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 10% , Blefarite <1% , Herpes oral 4% ,Ceratite <1% , Coceira ocular 1% , Outras infecções virais por Herpes simples 2% , Olho seco <1% ; Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe + corticosteroides tópicos Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 9% , Blefarite 5% , Herpes oral 3% ,Ceratite 4% , Coceira ocular 2%, Outras infecções virais por Herpes simples 1%, Olho seco 2%. Interações medicamentosas: vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com DUPIXENT®. Posologia: Dermatite atópica: dupilumabe deve ser administrado através de injeção subcutânea. A dose recomendada de dupilumabe em pacientes adultos (maiores de 18 anos, independente do peso) é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada duas semanas. Em pacientes pediátricos e adolescentes de 6 a 17 anos, a dose recomendada varia de acordo com a faixa de peso: de 15Kg até menos de 30 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada quatro semanas; de 30kg até menos de 60Kg, uma dose inicial de 400 mg (2 injeções de 200 mg), seguido de 200 mg uma vez a cada 2 semanas; a partir de 60 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg uma vez a cada duas semanas. Asma: Em pacientes com asma grave e que estão fazendo uso de corticosteroide oral ou pacientes com asma grave e dermatite atópica moderada a grave como comorbidade, ou adultos com rinossinusite crônica grave com pólipo nasal como comorbidade, uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrada a cada duas semanas. Para todos os outros pacientes, uma dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida de 200 mg administradas a cada duas semanas sob a forma de injeção subcutânea. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN): A dose recomendada de DUPIXENT® para pacientes adultos é uma dose inicial de 300 mg seguida de 300 mg administrado a cada duas semanas.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 6 ANOS). VIDE INDICAÇÕES. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS nº 1.8326.0335. IB280520A. Leia atentamente a bula.