O programa de gerenciamento para o uso racional de antibióticos, chamado de stewardship, é um conjunto de intervenções elaboradas para melhorar e medir a utilização adequada desses fármacos por meio da seleção criteriosa do regime antimicrobiano ideal, inclusive da dose, do momento da introdução, da duração do tratamento e da via de administração.

Trata-se, portanto, de uma política institucional, de caráter multidisciplinar, que envolve múltiplos elementos e estratégias.1

Os objetivos do stewardship são melhorar os resultados clínicos, combater a resistência aos antimicrobianos e reduzir os custos de atendimento.2 (Figura 1) 
 
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Para atingir esses objetivos, a equipe encarregada do programa propõe intervenções que afetam a prática do médico prescritor e de outros profissionais da equipe de saúde e também a própria organização do serviço.2

Para permitir a atuação no momento da prescrição do antibiótico, é importante que o serviço disponha de prontuários informatizados. Como resultados para o paciente, esperam-se aumento da eficácia clínica e redução da toxicidade.2 

Uma revisão sistemática da literatura e metanálise das evidências referentes ao stewardship de antibióticos publicada em 2016 observou efeitos benéficos de nove objetivos desses programas, que devem orientar as iniciativas de melhora da qualidade do uso de antibióticos nos hospitais: protocolos de terapia empírica baseados nas diretrizes, desescalada da terapia com base na cultura, ajuste da terapia com base na função renal, substituição de terapia intravenosa por oral, monitoramento dos níveis terapêuticos do fármaco, descontinuação do tratamento empírico na ausência de infecção, guia local de uso de antibióticos, lista de antibióticos de uso restrito e avaliação clínica da infectologia à beira do leito.3 

A própria definição de adequação da terapia antimicrobiana ainda está distante do consenso, com propostas baseadas em critérios microbiológicos e farmacológicos, nas diretrizes publicadas, em protocolos institucionais ou na avaliação pessoal do infectologista.4 

Em sua analogia entre a terapia antimicrobiana e um quebra-cabeça, o Dr. Pea já propunha a avaliação das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do antibiótico e sua inter-relação com a concentração inibitória mínima (CIM) do fármaco relativa ao patógeno em questão, os processos fisiopatológicos em curso no paciente e as características do sítio infeccioso.5 

Em razão dessa avaliação, as estratégias disponíveis de ajuste posológico incluem aumento da dose, intervalos mais frequentes, infusão contínua ou estendida e monitoramento do nível sérico.5 

Entre as populações especiais de pacientes que exigem maior atenção estão os críticos, os que recebem diálise e os obesos. No paciente crítico, em geral com acentuadas alterações farmacocinéticas, não existe uma dose ideal única válida para todos os casos – é preciso individualizar a dose.6 

Apenas 84% dos pacientes críticos que receberam tratamento antimicrobiano empírico em um estudo conduzido nos Estados Unidos apresentaram parâmetros farmacodinâmicos dentro dos limites adequados. Nos casos de infecção por patógenos sensíveis ao antibiótico escolhido, a porcentagem do tempo de tratamento com níveis do fármaco acima da CIM foi de 60%.7 

Outro trabalho observou exposição abaixo dos níveis-alvo baseados em parâmetros farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos em mais de 50% dos pacientes críticos internados em unidades de terapia intensiva (UTIs) e tratados com antibióticos betalactâmicos.8 

Um artigo de revisão publicado em 2014 no Lancet Infectious Diseases pela Sociedade Internacional de Farmacologia Anti-Infecciosa e pelo Grupo de Estudos Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos da Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas alertava sobre a necessidade de individualização das doses de antimicrobianos nos pacientes críticos.9 

Entre os cenários descritos, os aumentos de volume do espaço extracelular (derrames, ascite, edema, hipoalbuminemia) podem promover a diluição do fármaco e exigir aumento de dose, enquanto as variações da função renal podem exigir aumento (queimaduras extensas, hiperdinâmica, leucemia, hipoalbuminemia) ou redução de dose (insuficiência renal, diálise), conforme o caso.5 

Outros trabalhos reforçam a orientação sobre ajustes individualizados das doses dos antibióticos no paciente crítico.10,11 

Os principais desafios identificados nesse contexto são a resistência aos antimicrobianos e os efeitos da doença crítica na farmacocinética dos antibióticos. De maneira geral, a dose dos antibióticos hidrofílicos (como aminoglicosídeos, betalactâmicos e glicopeptídeos) deve ser aumentada nos estágios iniciais da sepse, quando ocorre aumento do espaço extravascular. Em relação aos agentes lipofílicos (como fluoroquinolonas, macrolídeos, linezolida e rifampicina), o processo inflamatório é menos importante, embora fatores como a obesidade afetem a posologia ideal.11 

Tais diferenças justificam o uso de doses de ataque no tratamento com antibióticos hidrofílicos. Um exemplo é a recomendação de dose de ataque de 25 a 30 mg/kg de vancomicina nas infecções graves, que consta das diretrizes da Sociedade Americana de Doenças Infecciosas de 2009.12 

Em relação à infusão estendida, um artigo de revisão de 2008 descreve as vantagens farmacocinéticas e farmacodinâmicas da administração de meropeném nas mesmas doses e com os mesmos intervalos, mas por períodos prolongados de infusão (3 horas), o que proporcionaria tempo acima da CIM bem maior que a infusão rápida convencional (30 minutos).13 

O mesmo vale na administração de piperacilina-tazobactam em infecções por Pseudomonas aeruginosa, com infusões de 4 horas.14 

As recomendações das diretrizes, contudo, nem sempre são seguidas na prática clínica diária. Uma pesquisa transversal publicada em 2013 informa que a adesão plena à recomendação de doses de ataque de vancomicina nos Estados Unidos era de apenas 42%. O monitoramento da nefrotoxicidade, também recomendado, era adotado por meros 19% dos entrevistados.15 

Outro levantamento procurou verificar se os médicos seguiam as recomendações de dose de ataque constantes da bula de teicoplanina e quais seriam os efeitos de intervenções educativas multidisciplinares nessa prática. A proporção de pacientes do estudo que receberam doses de ataque adequadas de teicoplanina antes das intervenções educativas foi de apenas 38,6%, com índices de 26,8% nos pacientes com insuficiência renal e de 5,5% nos pacientes em hemodiálise.16 

Nesse contexto, vale observar que levantamentos da taxa aceitável de falha terapêutica no tratamento de infecções, conduzidos nos Estados Unidos, mostraram valores preocupantes: 13,5% para pneumonia comunitária (2008)17 e 6,8% para bacteremia por Staphylococcus coagulase-negativos (2005).18 

O uso de regras predeterminadas para correção das doses de antimicrobianos em pacientes com insuficiência renal levou a doses insuficientes do fármaco em 70% dos casos segundo um estudo alemão de 2015.19 

Assim, considerando-se o fato de que significativas variações farmacocinéticas são comuns e geralmente imprevisíveis nos pacientes críticos e que o aumento da CIM deve ser uma grande preocupação do médico que prescreve antimicrobianos a esses pacientes, o uso de altas doses de antibióticos deve ser prática rotineira, visando-se à adequação do tratamento às condições farmacocinéticas e farmacodinâmicas. 
 
No paciente em diálise, o uso de fármacos de alto índice terapêutico e baixa toxicidade deve ser tão agressivo quanto possível e tão seguro quanto necessário. 

Por outro lado, o uso de fármacos de índice terapêutico estreito e alta toxicidade deve ser tão seguro quanto possível e tão agressivo quanto necessário.

O uso de regras predeterminadas para correção das doses de antimicrobianos em pacientes com insuficiência renal levou a doses insuficientes do fármaco em 70% dos casos segundo um estudo alemão de 2015.19 


A IMPORTÂNCIA DA DOSE DE ATAQUE PARA ATINGIR NIVEIS SÉRICOS ADEQUADOS

Infecções graves por MRSA1-3
  • 20 mg/L de concentração plasmática de teicoplanina pode ser necessária em infecções graves.
  • Em estudo multicêntrico avaliando pacientes críticos internados em unidade de terapia intensiva, com função renal normal e comprometida, a concentração de vale de teicoplanina no grupo BD ultrapassou 10 mg/L já no D2, e somente os pacientes deste grupo atingiram concentrações de vale próximas a 20 mg/L.4 (Gráfico 1)
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Aumento nas doses de teicoplanina esteve associado com melhores níveis séricos, sem aumentar toxicidade5

Estudo retrospectivo com pacientes com infecções suspeitas ou comprovadas por MRSA mostrou que: (Gráfico 2)
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Quando a concentração mínima de teico é ≥13 mg/L, a resposta é excelente em 83,3% dos pacientes.3
  • Quando a concentração no 4o dia é <13 mg/L, embora a concentração mínima no 6o ao 11o dia seja ≥13 mg/L, a resposta é excelente em 38,5%.5
  • Os pacientes que mantiveram concentrações acima de 13 mg/L não exibiram sinais de toxicidade renal ou hepática.5