Os pacientes clínicos hospitalizados por doenças agudas apresentam risco de tromboembolismo venoso (TEV) e devem ser avaliados de forma rotineira quanto à melhor estratégia de prevenção.1 Naqueles em que o risco de TEV é elevado, e na condição de baixo risco de sangramento,2-4 a profilaxia farmacológica é recomendada por um período médio de 6 a 14 dias.1,5-7 

A presença de fatores de risco de TEV, no entanto, não se restringe apenas ao período de hospitalização, e uma porcentagem significativa de eventos pode ocorrer até 90 dias após a alta hospitalar.8 Cerca de 67% dos casos de trombose ocorrem no primeiro mês após a alta,9 e aproximadamente 80% nas primeiras 6 semanas.4,10,11 Outro aspecto importante é o fato de que a incidência de TEV em até 100 dias após a hospitalização é proporcional ao número de fatores de risco que o paciente apresenta: de 6,1% nos pacientes com persistência de três ou mais fatores de risco e de 8,7% naqueles que têm quatro ou mais fatores.10 

As estratégias de profilaxia estendida estão bem estabelecidas para os pacientes cirúrgicos de alto risco submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte e a cirurgias oncológicas abdominopélvicas curativas.12,13 Os pacientes clínicos, no entanto, apresentam perfil mais complexo e uma diversidade de fatores de risco associados, de modo que vários desafios e controvérsias ainda envolvem a profilaxia estendida nesse grupo de pacientes.8 O objetivo deste artigo é fazer uma análise crítica dos estudos sobre profilaxia estendida em pacientes clínicos buscando identificar o perfil de pacientes que têm o potencial benefício dessa estratégia sem que ela acarrete aumento significativo do risco de sangramento. 

Análise dos estudos em profilaxia estendida para pacientes clínicos 

Na última década, cinco grandes ensaios clínicos cegos e randomizados avaliaram a eficácia e a segurança da profilaxia estendida de TEV em pacientes clínicos hospitalizados e agudamente doentes.14-18 O primeiro estudo foi o EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients with Prolonged Immobilization), que comparou o uso de enoxaparina ao placebo.14

Em sequência, foram realizados os estudos com os anticoagulantes orais de ação direta que atuam na inibição do fator Xa: ADOPT15 (Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis), MAGELLAN16 (Multicenter, Randomized, Parallel Group Efficacy and Safety Study for the Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalized Acutely Ill Medical Patients Comparing Rivaroxaban with Enoxaparin), APEX17 (Acute Medically Ill Venous Prevention with Extended Duration Betrixaban) e MARINER18 (Medically Ill Patient Assessment of Rivaroxaban versus Placebo in Reducing Post-Discharge Venous Thrombo-Embolism Risk). Todos esses estudos selecionaram um número expressivo de pacientes com alto risco de TEV a partir de características clínicas associadas ou não à presença de marcador biológico de risco de TEV, como o D-dímero ≥2 vezes o limite superior de normalidade, utilizado nos estudos APEX e MARINER.17,18

Foram incluídos pacientes com perda significativa de mobilidade, caracterizada pela restrição total ao leito decorrente de doença aguda por período variável de 1 a 3 dias ou que no máximo podiam ir ao banheiro.14-18 Além disso, nos estudos EXCLAIM14, ADOPT15, APEX17 e MARINER18, critérios clínicos adicionais de risco de TEV, como idade ≥75 anos, TEV prévio e câncer em atividade, também foram empregados. 

Com relação ao desenho dos estudos, todos os pacientes receberam profilaxia medicamentosa pelo período mínimo padrão de 6 a 14 dias, tendo sido posteriormente randomizados para continuar com o anticoagulante estudado ou com placebo por um período total que variou de 28 a 45 dias.14-18 Os pacientes foram randomizados para utilização da droga em análise na internação hospitalar,14-17 com exceção do estudo MARINER18, cuja randomização para uso estendido de rivaroxabana ocorreu a partir da alta hospitalar. (Tabela 1)
Os critérios de exclusão variaram nos diversos ensaios clínicos. Os estudos APEX17 e MARINER18 adotaram critérios mais rígidos, excluindo os pacientes com características adicionais que pudessem aumentar o risco de sangramento, como câncer em atividade,17,18 uso de dupla antiagregação plaquetária,17,18 história de bronquiectasia/cavitação pulmonar, úlcera péptica ativa ou qualquer sangramento nos últimos 3 meses antes da randomização.18  (Tabela 2)
Os objetivos primários de eficácia dos estudos foram semelhantes. Os estudos EXCLAIM14, ADOPT15, MAGELLAN16 e APEX17 avaliaram a incidência de trombose venosa profunda (TVP), sintomática ou não, associada a tromboembolismo pulmonar (TEP) não fatal e a morte por TEV, enquanto o estudo MARINER18 não incluiu a avaliação de eventos assintomáticos. Com relação aos desfechos de segurança, as taxas de sangramento maior, definidas como queda ≥2 g de hemoglobina, transfusão ≥2 concentrados de hemácias, sangramento em órgão crítico ou fatal, foram o objetivo primário de segurança dos estudos EXCLAIM14, APEX17 e MARINER18. Os estudos ADOPT15 e MAGELLAN16 avaliaram a combinação de sangramento maior com sangramento não maior clinicamente relevante (NMCR). Este último foi definido como sangramento geral que não atende aos critérios de sangramento maior, mas está associado a necessidade de intervenção médica não programada, cessação temporária do tratamento ou desconforto para o paciente, como dor ou prejuízo das atividades de vida diária.16  (Tabela 3) 
O estudo EXCLAIM avaliou o risco de TEV associado à imobilidade definida em dois níveis (nível 1: repouso absoluto no leito; e nível 2: privilégio de ir ao banheiro) em pacientes clínicos com doenças agudas sob uso de enoxaparina por período de 28 ± 4 dias.14 Houve redução das taxas de TEV de 4,0% para 2,5% (p<0,003), no entanto o benefício da extensão da profilaxia foi limitado a pacientes do sexo feminino com idade superior a 75 anos que se encontravam em repouso absoluto no leito. A taxa de sangramento maior foi superior com o uso de enoxaparina em comparação com placebo (0,8% vs. 0,3%; p=0,02).14 

O estudo ADOPT15 não demonstrou evidências para justificar o uso de profilaxia estendida em ampla população de pacientes clínicos agudamente enfermos após a alta hospitalar, além de apresentar taxas de sangramento maior superiores às da enoxaparina (0,47% vs. 0,19%; p=0,04). 

No estudo MAGELLAN16 o objetivo primário composto de eficácia foi definido como de não inferioridade no 10º dia do estudo e de superioridade no 35º dia. O objetivo primário de segurança foi sangramento maior ou sangramento NMCR.16 O resultado de não inferioridade para eficácia foi encontrado no 10º dia (2,7% em ambos os grupos; p=0,003).15,16 Houve redução de 23% dos eventos relacionados ao objetivo primário no 35º dia com rivaroxabana em comparação com placebo (4,4% vs. 5,7%; p=0,02). No entanto, houve aumento de sangramento maior (1,1% vs. 0,4%; p<0,001) e de sangramento NMCR (4,1% vs. 1,7%; p<0,001) no 35º dia.8 Cabe ressaltar que o estudo MAGELLAN16 incluiu pacientes de alto risco de TEV e também de alto risco de sangramento, resultando em redução dos eventos de TEV, porém à custa de maiores taxas de sangramento.16 

No estudo APEX, os pacientes clínicos agudamente doentes e com valores de D-dímero de duas vezes o limite superior de normalidade foram randomizados em três coortes distintas.17 O objetivo primário composto de eficácia pré-especificado, definido como TVP proximal assintomática, TVP proximal sintomática, TEP não fatal ou morte por TEP, não foi alcançado, apresentando valor estatístico limítrofe (p=0,054).17 No entanto, os resultados dos objetivos secundários, considerados exploratórios, foram alcançados.17 A profilaxia estendida com betrixabana reduziu o risco de TEV sintomático, a readmissão hospitalar e a incidência de acidente vascular encefálico e de eventos cardiovasculares em comparação com a profilaxia padrão com enoxaparina.8,17

Ao contrário do observado em outros ensaios clínicos,14-16 o uso de betrixabana não foi associado a sangramento maior excessivo na comparação das três coortes, mas houve frequência aproximadamente duas vezes maior de sangramento NMCR.17 Com base nessas conclusões do estudo APEX17, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a betrixabana, em 2017, para profilaxia estendida de TEV em pacientes com doenças clínicas agudas,8,22 mas não houve aprovação pela agência regulatória europeia European Medicines Agency (EMA).22 

Esse foi o primeiro estudo a estabelecer semelhança de eficácia na redução de taxas de TEV entre um anticoagulante oral de ação direta e a enoxaparina em pacientes clínicos submetidos a profilaxia estendida sem causar aumento das taxas de sangramento maior.17 

 

Em sequência, o estudo MARINER avaliou a eficácia e a segurança da rivaroxabana 10 mg/dia, iniciada na alta hospitalar e continuada por 45 dias, em comparação com placebo.18,21 Os pacientes foram selecionados a partir da utilização do escore IMPROVEDD.19,20 A rivaroxabana administrada após a alta hospitalar não atingiu o objetivo primário composto de redução de TEV sintomático e morte relacionada ao TEV.18 No entanto, houve redução significativa de TEV sintomático, sem aumento do risco de sangramento maior, motivo pelo qual a rivaroxabana recebeu aprovação para uso na profilaxia hospitalar e estendida em pacientes clínicos nos Estados Unidos a partir de 2019.8,22 É importante salientar que, ao contrário do estudo MAGELLAN16, os pacientes com importantes fatores de risco de sangramento definidos pela International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), como câncer ativo, dupla antiagregação plaquetária, história de bronquiectasia/cavitação pulmonar, úlcera péptica ativa ou qualquer sangramento nos últimos 3 meses antes da randomização, foram excluídos do estudo.18 

Buscando identificar a população com maior benefício da profilaxia estendida, ou seja, com alto risco de TEV e baixo risco de sangramento, foi realizada uma subanálise do estudo MAGELLAN aplicando-se os critérios de exclusão acima descritos do estudo MARINER (subgrupo MAGELLAN MARINER-like).11 Nessa subanálise os benefícios da profilaxia estendida foram mantidos e não houve aumento das taxas de sangramento maior em comparação com placebo, embora as taxas de sangramento NMCR ainda fossem superiores, o que selecionou um perfil de pacientes com benefício potencial em relação à profilaxia estendida.11 

Uma metanálise dos cinco estudos de profilaxia estendida foi publicada recentemente.23 Nos cerca de 40.000 pacientes avaliados (variação da média de idade de 67 a 77 anos, de 48% a 54% dos pacientes do sexo feminino e insuficiência cardíaca congestiva como o principal motivo da admissão hospitalar) foi demonstrada a redução de eventos de TEV sintomático ou de morte relacionada ao TEV em comparação ao tratamento padrão (0,8% vs. 1,2%; razão de risco [RR]: 0,61; intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,44-0,83; p=0,002).23 No entanto, houve aumento do risco de hemorragia grave ou fatal (0,6% vs. 0,3%; RR: 2,04; IC de 95%: 1,42-2,91; p<0,001).23 A análise demonstrou que o número necessário para prevenir um evento sintomático de TEV (number needed to treat, NNT) ou morte relacionada ao TEV foi de 250, enquanto o número necessário para causar um evento hemorrágico principal ou fatal (number needed to harm, NNH) foi de 333.23

As diversas limitações dos estudos são reconhecidas como a variabilidade dos critérios de inclusão e duração da profilaxia estendida e dos protocolos de diagnóstico de TEV utilizados nos estudos avaliados.23 No entanto, esse resultado traz uma importante reflexão sobre a necessidade de equilibrar a decisão entre eficácia/benefícios desejáveis da profilaxia estendida com segurança/danos potenciais, uma vez que o valor do NNT para evitar um evento sintomático (250) é muito próximo ao valor do NNH (333) necessário para causar um sangramento maior.23

Conclusão 

A extensão da profilaxia em pacientes clínicos de alto risco de TEV pelo período de 4 a 6 semanas confere algum benefício à prevenção de eventos, especialmente quando se incluem na análise os eventos assintomáticos.14-18 Por outro lado, o uso da profilaxia estendida aumenta as taxas de sangramento maior14-16 e de sangramentos NMCR6-18 mesmo após a seleção mais rígida dos pacientes e a exclusão daqueles que têm maior risco de sangramento, como ocorreu nos estudos APEX17 e MARINER18.

O grande desafio, portanto, ainda está na identificação da população com maior benefício da profilaxia estendida sem aumento do risco de sangramento.23 As indicações de profilaxia estendida na prática clínica devem considerar o risco individualizado de trombose e de sangramento dos pacientes, respeitando os vários critérios de exclusão aplicados nos ensaios clínicos.23 Por esse motivo, a indicação de extensão da profilaxia deve ser muito criteriosa e provavelmente será benéfica para um grupo selecionado de pacientes clínicos internados.23