Introdução 

A asma é uma doença complexa e heterogênea caracterizada por diversos mecanismos fisiopatológicos, apresentações clínicas, comorbidades, características funcionais e desfechos clínicos.

Apesar dos avanços dos últimos anos, o nível de controle da asma continua baixo, e sua morbidade elevada independentemente do país estudado.2-4 

A asma grave, caracterizada por asma não controlada com altas doses de corticoide inalatório (CI) em associação a beta-2-agonista de longa duração (LABA) após a otimização dos fatores de descontrole (baixa adesão, técnica inalatória inadequada, comorbidades, exposição ambiental e ocupacional), é reconhecidamente uma das maiores necessidades não atendidas, de alto impacto pessoal e social e elevado custo ao sistema de saúde.5 

Estima-se que cerca de 45% dos pacientes com asma grave necessitem utilizar corticoide oral (CO) para melhorar o controle da asma e prevenir exacerbações.6,7 Como consequência, os pacientes acabam por ter maior incidência de efeitos adversos graves (osteoporose, fraturas ósseas, diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial, obesidade, distúrbios gastrointestinais, catarata etc.), os quais muitas vezes pioram o controle e aumentam o custo associado ao tratamento da asma.8 

Com o avanço do desenvolvimento da medicina de precisão em pacientes com asma grave, para a introdução de um tratamento adicional com imunobiológico é fundamental identificar subtipos de asma, caracterizando-se os diferentes fenótipos baseados nos achados clínicos, funcionais e nos parâmetros inflamatórios.

Os pacientes com asma grave dependentes de corticoide frequentemente apresentam inflamação mediada por linfócitos do tipo 2 e caracterizada por óxido nítrico elevado (FeNO) e/ou IgE elevada e/ou eosinófilos elevados no sangue.9 

O dupilumabe é um anticorpo monoclonal humano que bloqueia a subunidade alfa do receptor de interleucina 4, comum na sinalização de interleucina 4 e de interleucina 13.10,11 Estudos com o dupilumabe mostraram que seu uso associado à combinação de CI mais LABA na asma moderada/grave não controlada reduz a inflamação do tipo 2 e a taxa de exacerbação, além de melhorar a função pulmonar.11,12    

O presente material tem por objetivo resumir o estudo VENTURE (ou LIBERTY ASTHMA VENTURE), que avaliou a eficácia e a segurança do dupilumabe em comparação com placebo na redução da dose de CO em pacientes com asma grave, dependentes de corticoide, publicado na revista The New England Journal of Medicine.13 

Métodos 

Foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de fase III, sobre pacientes com asma grave e dependentes de corticoide.13 

Os pacientes incluídos usavam CI em dose alta, em combinação com até dois controladores (em geral, LABA e antileucotrieno), e mais de 5 mg a 35 mg de prednisona ou equivalente por dia.13 

Os pacientes completaram um período de ajuste da dose de CO (de três a dez semanas) seguido da randomização 1:1 para receber dupilumabe 300 mg subcutâneo ou placebo a cada duas semanas pelo período de 24 semanas.13 

Durante essas 24 semanas, o período de intervenção consistiu na indução de quatro semanas, durante a qual a dose de CO foi ajustada, seguido de um período de 16 semanas de redução da dose de CO (semanas de 4 a 20), durante o qual a dose de CO foi reduzida a cada quatro semanas de acordo com um protocolo pré-especificado, e de manutenção de quatro semanas, período durante o qual os pacientes continuaram com a dose de CO estabelecida na semana 20.13 

O desfecho primário do estudo foi a porcentagem de redução da dose de CO (dupilumabe versus placebo) na semana 24.13 Os desfechos secundários foram a proporção de pacientes com redução de pelo menos 50% da dose de CO, a proporção de pacientes com redução da dose de CO inferior a 5 mg por dia, a taxa de exacerbação, a função pulmonar (VEF1 pré-broncodilatador) e o controle da asma na semana 24.13

Resultados 

Um total de 210 pacientes foi randomizado para receber dupilumabe ou placebo, dos quais 203 pacientes completaram as 24 semanas de estudo.13 A variação percentual da dose de CO foi de -70,1 ± 4,9% no grupo de dupilumabe em comparação com -41,9 ± 4,9% no grupo placebo (p<0,001).13 (Figura 1) 

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Além disso, 80% dos pacientes do grupo de dupilumabe versus 50% do grupo placebo tiveram redução da dose de CO de pelo menos 50% (p<0,001), 69% versus 33% tiveram redução da dose para menos de 5 mg por dia (p<0,001) e 48% versus 25% interromperam completamente o uso de CO.13        

O tratamento com dupilumabe associou-se a maior redução da dose de CO independentemente da contagem basal de eosinófilos no sangue.13
A magnitude do efeito foi maior nos pacientes com maior contagem de eosinófilos; entre os pacientes que tiveram redução de pelo menos 50% da dose de CO, a razão de chances com dupilumabe versus placebo foi de 6,59 (intervalo de confiança [IC] de 95%: 2,13-20,42) entre os pacientes com 300 ou mais células por milímetro cúbico e de 2,91 (IC de 95%: 1,28-6,63) entre aqueles que tinham menos de 300 células por milímetro cúbico no início do estudo.13 (Figura 2A) 
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Além disso, 52% dos pacientes do grupo de dupilumabe interromperam o uso de CO na semana 24 em comparação com 29% dos tratados com placebo (p=0,002).13 (Figura 2B) 
 
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Além da redução significativa do uso de CO, o tratamento com dupilumabe resultou na redução de 59% (IC de 95%: 37%-74%) da taxa de exacerbações graves e o VEF1 foi maior 220 mL (IC de 95%: 0,09-0,34) versus placebo.13 (Figura 3) 
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Esses efeitos foram independentes da contagem basal de eosinófilos no sangue, embora os benefícios tenham sido maiores nos pacientes com contagem de eosinófilos no sangue e nível de FeNO mais elevados no início do estudo.13 


Entre os pacientes com eosinófilos sanguíneos basais >300 células por milímetro cúbico, por exemplo, o tratamento com dupilumabe resultou na redução da taxa de exacerbações de asma de 71% (IC de 95%: 40-86) e no aumento do VEF1 médio de 0,32 litro (IC de 95%: 0,10-0,54), enquanto nos pacientes com eosinófilos no sangue <150 células por milímetro cúbico o tratamento com dupilumabe resultou na redução da taxa de exacerbações de 60% (IC de 95%: 5-83) e no aumento médio do VEF1 de 0,24 litro (IC de 95%: 0,05-0,44).13 

A mudança do escore do ACQ-5 também confirmou a melhora do controle da asma com dupilumabe versus placebo, com diferença na mudança da pontuação de -0,47 (IC de 95%: -0,76 a -0,18).13 

Um resultado interessante foi que o tratamento com dupilumabe também reduziu o nível de FeNO na semana 2, e essa redução foi mantida durante o período das 24 semanas do estudo.
A porcentagem de pacientes com nível de FeNO inferior a 25 ppb (limite superior da faixa de normalidade) aumentou de 44% no início da estudo para 84% na semana 24 com dupilumabe, enquanto nenhuma mudança significativa foi observada no grupo placebo.13 

A incidência de efeitos adversos foi semelhante nos dois grupos (62% no grupo de dupilumabe e 64% no grupo placebo).13 


Os efeitos adversos mais frequentes foram infecções virais do trato respiratório superior (9% dos pacientes com dupilumabe vs. 18% com placebo), bronquite (7% vs. 6%), sinusite (7% vs. 4%) e gripe (3% vs. 6%).13 De acordo com o protocolo do estudo, todos os casos de contagem de eosinófilos no sangue maior que 3.000 células por milímetro cúbico foram relatados como efeitos adversos; isso ocorreu em 13% dos pacientes com dupilumabe versus 1% com placebo.13 A eosinofilia observada foi exclusivamente laboratorial, sem consequências clínicas. Reações no local de injeção foram observadas em 9% dos pacientes com dupilumabe e em 4% dos tratados com placebo.13 

Discussão 

Esse estudo mostrou que o dupilumabe, como terapia adicional no tratamento da asma grave, reduziu significativamente a dose de CO nos pacientes com asma grave dependentes de corticoide. Além da diminuição da dose de CO, o tratamento com dupilumabe também resultou na redução de 59% da taxa de exacerbações e no aumento médio do VEF1 de 220 mL versus placebo.13
  Entre os pacientes com contagem inicial de eosinófilos no sangue de 300 ou mais células por milímetro cúbico, o tratamento com dupilumabe reduziu a taxa de exacerbação em 71% e aumentou o VEF1 0,32 litro versus placebo.13 

Nesse estudo, os pacientes do grupo placebo também tiveram redução de 41,9% da dose de CO.13 A maior adesão aos medicamentos no contexto de um ensaio clínico contribuiu para essa observação, mas mesmo com esse nível de efeito do uso de placebo os pacientes que receberam dupilumabe tiveram benefícios adicionais significativos em várias outras medidas de controle da asma independentemente da contagem basal de eosinófilos no sangue.13  Entre os pacientes com contagem basal de eosinófilos no sangue <150 células por milímetro cúbico, 75% do grupo de dupilumabe teve redução da dose de CO de 50%, enquanto 62% dos pacientes tiveram redução da dose de CO para menos de 5 mg por dia.13 

O tratamento com dupilumabe reduziu os níveis de FeNO simultaneamente com redução significativa da dose de CO.13 Diferentemente dos estudos com anti-interleucina 5, a redução do nível de FeNO tem sido observada em todos os ensaios com dupilumabe em pacientes com asma.13  Esses achados sugerem que o dupilumabe inibe a inflamação do tipo 2 mais amplamente (alérgica, eosinofílica não alérgica e eosinofílica e alérgica) do que o bloqueio isolado dos eosinófilos ou da IgE.13 


Os pacientes do grupo de dupilumabe apresentaram maior aumento transitório da contagem de eosinófilos no sangue que os do grupo placebo (13% vs. 1%) e retornaram ao normal após o período de tratamento.13 Esses pacientes com elevações transitórias dos eosinófilos no sangue não apresentavam quadro clínico concomitante, efeitos adversos nem consequências.13 

O aumento da contagem de eosinófilos no sangue é consistente com a hipótese de que o dupilumabe, com a inibição de interleucina 4 e de interleucina 13, bloqueia a migração de eosinófilos da medula óssea para o tecido pulmonar, promovendo seu aumento transitório no sangue periférico.13-16 Como os corticoides suprimem os eosinófilos circulantes, a maior redução da dose oral de corticoide no grupo de dupilumabe também pode ter contribuído para as elevações transitórias da contagem de eosinófilos no sangue.13
CONCLUSÃO

  • Nos pacientes com asma grave, dependentes de corticoide, a adição de dupilumabe reduziu significativamente a dose de CO, além de reduzir simultaneamente a taxa de exacerbações graves e melhorar a função pulmonar (VEF1) e o controle da asma.13 Esses efeitos ocorreram independentemente da contagem de eosinófilos no sangue e de FeNO, embora os efeitos tenham sido maiores nos pacientes com níveis desses marcadores de inflamação tipo 2 mais elevados.13
DUPIXENT® é indicado para o tratamento das seguintes doenças inflamatórias do tipo 2:
Dermatite atópica: DUPIXENT® (dupilumabe) é indicado para o tratamento de pacientes de 6 a 11 anos com dermatite atópica grave e pacientes a partir de 12 anos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados. DUPIXENT® pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico. Asma: DUPIXENT® é indicado para pacientes com idade a partir de 12 anos como tratamento de manutenção complementar para asma grave com inflamação tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados no sangue e/ou FeNO aumentada, que estão inadequadamente controlados, apesar de doses elevadas de corticosteroide inalatório, associado a outro medicamento para tratamento de manutenção. DUPIXENT® é indicado como terapia de manutenção para pacientes com asma grave e que são dependentes de corticosteroide oral, independentemente dos níveis basais dos biomarcadores de inflamação do tipo 2. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN) DUPIXENT® é indicado como tratamento complementar para rinossinusite crônica grave com pólipo nasal (RSCcPN) em adultos que falharam à tratamentos prévios, ou que são intolerantes ou com contraindicação à corticosteroides sistêmicos e / ou cirurgia. CONTRAINDICAÇÕES: DUPILUMABE É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO DUPILUMABE OU A QUALQUER EXCIPIENTE. Advertências e Precauções: Hipersensibilidade: Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade sistêmica, a administração de dupilumabe deve ser descontinuada imediatamente, e terapia apropriada iniciada. Um caso de reação semelhante à doença do soro e um caso de reação de doença do soro, ambas consideradas graves foram reportadas no programa de desenvolvimento clínico da dermatite atópica após administração de dupilumabe. Infecções helmínticas: Pacientes com infecções helmínticas conhecidas foram excluídos da participação dos estudos clínicos de dupilumabe. Os pacientes com infeções helmínticas preexistentes devem ser tratados antes de iniciarem o uso do DUPIXENT®. Se os pacientes contraírem a infecção durante o tratamento com DUPIXENT® e não responderem ao tratamento anti-helmintíco, o tratamento com DUPIXENT® deve ser descontinuado até resolução da infecção. Dermatite atópica ou RSCcPN em pacientes com asma como comorbidade: Os pacientes tratados com DUPIXENT® para dermatite atópica moderada a grave ou RSCcPN grave que também têm asma como comorbidade não devem ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar os respectivos médicos. Os pacientes com asma como comorbidade devem ser cuidadosamente monitorados após a descontinuação de DUPIXENT®. Conjuntivite e ceratite: Ocorreram com maior frequência em pacientes que receberam tratamento com dupilumabe nos estudos de dermatite atópica, o mesmo não foi observado nos estudos de asma. Nos estudos de RSCcPN a frequência foi baixa, embora maior no grupo com DUPIXENT® em relação ao grupo placebo. Aconselhe os pacientes a informarem um novo aparecimento ou a piora dos sintomas oculares. CATEGORIA DE GRAVIDEZ: B. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. Atenção diabéticos: contém açúcar. Reações Adversas: Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe em monoterapia: Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 10% , Blefarite <1% , Herpes oral 4% ,Ceratite <1% , Coceira ocular 1% , Outras infecções virais por Herpes simples 2% , Olho seco <1% ; Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe + corticosteroides tópicos Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 9% , Blefarite 5% , Herpes oral 3% ,Ceratite 4% , Coceira ocular 2%, Outras infecções virais por Herpes simples 1%, Olho seco 2%. Interações medicamentosas: vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com DUPIXENT®. Posologia: Dermatite atópica: dupilumabe deve ser administrado através de injeção subcutânea. A dose recomendada de dupilumabe em pacientes adultos (maiores de 18 anos, independente do peso) é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada duas semanas. Em pacientes pediátricos e adolescentes de 6 a 17 anos, a dose recomendada varia de acordo com a faixa de peso: de 15Kg até menos de 30 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada quatro semanas; de 30kg até menos de 60Kg, uma dose inicial de 400 mg (2 injeções de 200 mg), seguido de 200 mg uma vez a cada 2 semanas; a partir de 60 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg uma vez a cada duas semanas. Asma: Em pacientes com asma grave e que estão fazendo uso de corticosteroide oral ou pacientes com asma grave e dermatite atópica moderada a grave como comorbidade, ou adultos com rinossinusite crônica grave com pólipo nasal como comorbidade, uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrada a cada duas semanas. Para todos os outros pacientes, uma dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida de 200 mg administradas a cada duas semanas sob a forma de injeção subcutânea. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN): A dose recomendada de DUPIXENT® para pacientes adultos é uma dose inicial de 300 mg seguida de 300 mg administrado a cada duas semanas.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 6 ANOS). VIDE INDICAÇÕES. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS nº 1.8326.0335. IB280520A. Leia atentamente a bula.