Estudo ESSENCE  

A terapia antitrombótica com heparina e ácido acetilsalicílico reduz a taxa de eventos isquêmicos em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA). A heparina de baixo peso molecular (HBPM) tem efeito anticoagulante mais previsível que a heparina não fracionada (HNF) convencional, é mais fácil de administrar e não requer monitoramento.1  
O ESSENCE2 foi um estudo duplo-cego, controlado com placebo, que randomizou 3.171 pacientes com angina em repouso ou infarto do miocárdio sem onda Q para receber 1 mg/kg de peso de enoxaparina (uma HBPM) por via subcutânea, duas vezes ao dia, ou HNF por via endovenosa contínua.2 O tratamento foi continuado por um mínimo de 48 horas até no máximo oito dias.2  
Em 14 dias o risco de morte, infarto agudo do miocárdio (IAM) ou angina recorrente foi significativamente menor nos pacientes do grupo de enoxaparina do que naqueles designados para receber HNF (16,6% vs. 19,8%; p=0,019).2  
Em 30 dias, o risco desse desfecho combinado permaneceu significativamente menor no grupo de enoxaparina (19,8% vs. 23,3%; p=0,016), assim como a necessidade de revascularização (27,1% vs. 32,2%; p=0,001).2  
Não houve diferença com relação à ocorrência de sangramento grave (6,5% no grupo de enoxaparina vs. 7,0%), mas a incidência de sangramento geral foi maior no grupo de enoxaparina (18,4% vs. 14,2%; p=0,001), principalmente por equimoses nos locais da injeção. 
Portanto, esse estudo demonstrou que a terapia antitrombótica com enoxaparina foi mais eficaz que a HNF na redução da incidência de eventos isquêmicos em pacientes com angina instável ou IAM sem onda Q.2 Esse benefício da enoxaparina foi atingido com aumento do sangramento menor, mas não em sangramento importante.2 (Tabela 1)  
Estudo TIMI 11B  

O estudo TIMI 11B3 randomizou 3.910 pacientes com angina instável ou IAM sem onda Q e comparou, em sua primeira fase, os resultados do tratamento com enoxaparina em administração de um bolus endovenoso inicial de 30 mg, imediatamente antes da dose subcutânea (de 1 mg/kg de peso a cada 12 horas por oito dias ou até a alta), versus HNF endovenosa (em bolus, seguida de infusão contínua com controle do TTPa por três dias). 
Todos os pacientes receberam ácido acetilsalicílico, de 100 a 325 mg ao dia, além do placebo correspondente de enoxaparina ou heparina não fracionada, de forma duplamente cega.3  
Na fase ambulatorial (mais 35 dias), foi realizada a manutenção de enoxaparina na dose de 40 a 60 mg a cada 12 horas (peso menor ou maior que 65 kg, respectivamente) ou placebo duas vezes ao dia para aqueles que tinham recebido HNF.3  
O desfecho primário (morte, IAM ou revascularização urgente) ocorreu aos oito dias em 14,5% dos pacientes do grupo de HNF e em 12,4% dos pacientes do grupo de enoxaparina (OR: 0,83; p=0,048) e em 43 dias em 19,7% versus 17,3%, respectivamente (OR: 0,85; p=0,048). 
Durante as primeiras 72 horas e também ao longo de toda a hospitalização inicial, não houve diferença na taxa de hemorragia importante nos grupos de tratamento.3  
Durante a fase ambulatorial, ocorreu hemorragia importante em 1,5% do grupo tratado com placebo e em 2,9% do grupo tratado com enoxaparina (p=0,021).3 (Tabela 2)  
Assim, esse estudo demonstrou que a enoxaparina foi superior à HNF na redução do combinado de morte e de eventos cardíacos isquêmicos graves durante o tratamento agudo de pacientes com angina instável e IAM sem onda Q sem causar aumento significativo da taxa de hemorragia importante.3  
Nenhuma redução dos eventos ocorreu durante o tratamento ambulatorial com enoxaparina, mas houve aumento da taxa de hemorragia importante.3 Dessa forma, os resultados desse estudo e do ESSENCE demonstraram a não necessidade de administração de bolus de enoxaparina e da manutenção ambulatorial desse tratamento em pacientes com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST.2,3  

Estudo SYNERGY 
 

A enoxaparina demonstrou vantagens sobre a HNF em pacientes de risco baixo a moderado com SCA sem elevação do segmento ST tratados com estratégia conservadora.2,3 O estudo SYNERGY4,5 foi elaborado para avaliar a eficácia e a segurança da enoxaparina em comparação com HNF em pacientes com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST de alto risco com estratégia invasiva precoce planejada nos quais se administravam ácido acetilsalicílico e inibidor da GP IIb/IIIa.4,5  
Foi um estudo prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico e internacional que incluiu 9.978 pacientes.5 Enoxaparina subcutânea (n=4.993) ou HNF endovenosa (n=4.985) foram administradas imediatamente após a inclusão e continuadas até que o paciente não precisasse mais de anticoagulação. 
O desfecho primário de eficácia (óbito ou IAM não fatal em 30 dias) ocorreu em 14,0% dos pacientes designados para receber enoxaparina e 14,5% (p=0,40) dos pacientes tratados com HNF.5 Não houve diferenças entre os dois grupos nos resultados de intervenção coronariana percutânea (ICP).5  
Houve excesso de sangramento importante pelos critérios TIMI com enoxaparina (9,1% vs. 7,6%; p=0,008), mas sem diferença em hemorragia intracraniana, oclusão coronariana abrupta e necessidade de transfusão sanguínea. 
Nesse estudo, em 75% dos participantes houve administração pré-randomização de enoxaparina ou de HNF; além disso, um expressivo número de pacientes do grupo de enoxaparina, quando iam ao laboratório de hemodinâmica, recebia bolus venoso de HNF (crossover).5  
Nos pacientes que permaneceram no mesmo tratamento durante todo o estudo (6.138), a redução do desfecho primário foi estatisticamente significativa com o uso de enoxaparina (13,3% vs. 15,9%; p=0,04); nesse grupo, apesar de ter havido mais sangramento com enoxaparina, essa diferença não atingiu significância estatística.5 (Tabela 3 e Figura 1) 
Em conclusão, em pacientes com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST tratados com estratégia invasiva precoce, a enoxaparina foi, no mínimo, tão efetiva quanto (isto é, não inferior) à HNF na população geral do estudo. 
Além disso, os pacientes que receberam somente enoxaparina no curso do tratamento tiveram evolução melhor que aqueles que receberam HNF.5  
Isso sugere que a mistura de agentes anticoagulantes pode reduzir os benefícios clínicos e aumentar as complicações hemorrágicas.  

Estudo ExTRACT-TIMI 25 
 

O objetivo do estudo ExTRACT-TIMI 25 foi comparar os efeitos da enoxaparina com os da HNF em pacientes com IAM e supradesnivelamento do segmento ST que receberam terapia fibrinolítica.7-9 Foram randomizados 20.506 pacientes com infarto com até 6 horas de evolução elegíveis para tratamento fibrinolítico.8 Os pacientes recebiam ácido acetilsalicílico e o tipo de fibrinolítico que estivesse de acordo com a sugestão do médico assistente: tenecteplase (TNK), alteplase (rtPA), reteplase (rPA) ou estreptoquinase (SK). 
Em seguida, os pacientes eram randomizados para receber enoxaparina ou HNF.7 A HNF era administrada na dose inicial de 60 U/kg de peso em bolus endovenoso.7,8 Após 15 minutos do bolus iniciava-se a infusão de 12 U/kg/hora.7,8  
As doses subsequentes eram ajustadas para manter o TTPa de 1,5 a 2,0 vezes o valor de controle por pelo menos 48 horas.7,8 A dose de enoxaparina era ajustada de acordo com a idade e a função renal do paciente.7,8 Nos pacientes de idade inferior a 75 anos, a enoxaparina era inicialmente administrada em bolus endovenoso, na dose de 30 mg.7,8  
Após 15 minutos se iniciava a dose de manutenção de 1,0 mg/kg de peso, por via subcutânea, repetida a cada 12 horas.7,8 Nos pacientes de 75 anos de idade ou mais, o bolus endovenoso não era realizado e a dose subcutânea era reduzida para 0,75 mg/kg de peso a cada 12 horas.7,8  
Nos pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min a posologia era ajustada para 1,0 mg/kg de peso, via subcutânea, a cada 24 horas; essa terapia deveria ser mantida até a alta hospitalar ou no máximo por oito dias.
O desfecho primário de eficácia (óbito ou IAM não fatal nos primeiros 30 dias) ocorreu em 9,9% do grupo de enoxaparina e em 12% do grupo de HNF (redução de 17% do risco relativo; p<0,001).8  
O benefício da enoxaparina foi consistente nos diversos subgrupos; nos pacientes de idade acima de 75 anos e nos que receberam SK houve tendência a benefício, mas sem significação estatística.8 (Figura 2)   
O principal desfecho secundário, composto de óbito, IAM ou necessidade de revascularização urgente aos 30 dias, foi significativamente reduzido com o uso de enoxaparina (11,7% vs. 14,5%, redução do risco relativo de 19%; p<0,001). 
Pelo critério TIMI, aos 30 dias as taxas de sangramento maior foram de 1,4% no grupo de HNF e de 2,1% no grupo de enoxaparina (p<0,001), mas sem aumento de hemorragia intracerebral (0,7% vs. 0,8% respectivamente; p=0,14).8 Após um ano, o desfecho primário ocorreu em 15,8% e 17,0% dos pacientes alocados para receber enoxaparina e HNF (p=0,01).9  
Assim, pode-se concluir que uma estratégia com enoxaparina é nitidamente superior ao uso de HNF como antitrombínico de suporte para a fibrinólise no tratamento de pacientes com IAM com supradesnivelamento do segmento ST. (Figura 2 e Tabela 4) Esse benefício se prolongou por um ano.7-9  
Estudo ATOLL  

A intervenção coronariana percutânea (ICP) primária no tratamento de IAM com elevação do segmento ST tem sido tradicionalmente realizada com o uso de HNF.10,11 No estudo ATOLL, comparou-se o tratamento com a utilização de HNF e com enoxaparina endovenosa na ICP primária.11  
Foi um estudo aberto, randomizado, em pacientes com IAM com supradesnivelamento do segmento ST que recebiam um bolus endovenoso de 0,5 mg/kg de peso de enoxaparina ou HNF nas doses tradicionais antes da ICP primária.11 Os pacientes que tinham recebido qualquer tratamento anticoagulante antes da randomização foram excluídos.11  
O desfecho primário consistia na incidência de óbito, de complicação do IAM, falha no procedimento de ICP ou sangramento maior em 30 dias.11  

O desfecho secundário principal era composto de óbito, recorrência de SCA ou revascularização urgente.11 

Foram randomizados 910 pacientes; 450 pacientes receberam enoxaparina, e 460, HNF. O desfecho primário ocorreu em 28% do grupo de enoxaparina e em 34% do grupo de HNF (p=0,06).11  
O uso de enoxaparina resultou em significativa redução do desfecho secundário principal (7% vs. 11% com HNF; p=0,015).11 Não houve diferença significativa quanto à incidência de sangramento maior pelo critério Steeple, com 5% em ambos os grupos (p=0,79).11 (Tabela 5)
Assim, a enoxaparina, em comparação à HNF, reduziu significativamente os desfechos clínicos isquêmicos, sem diferença nas taxas de sangramento e no sucesso do procedimento de ICP.11  
Portanto, a enoxaparina promove a melhora do benefício clínico líquido em pacientes que se submetem a ICP primária.11