A possibilidade da ocorrência de eventos tromboembólicos após o primeiro ano do período pós-operatório pode variar de acordo com o tipo de procedimento cirúrgico, e os pacientes com neoplasias, bem como os submetidos a artroplastia de quadril ou de joelho, são os mais expostos, o que justifica a necessidade de realização de profilaxia de TEV nessa população.1 

Apesar das evidências, não se pode negligenciar os demais pacientes submetidos a procedimentos de correção de outras fraturas, a cirurgias gastrointestinais, ginecológicas e vasculares, que também podem beneficiar-se da profilaxia nas primeiras 12 semanas do período pós-operatório.1 

Alguns aspectos são extremamente importantes quando se pensa na profilaxia de TEV em pacientes idosos que serão submetidos a procedimentos cirúrgicos em casos de neoplasia. Deve-se primeiramente fazer a estratificação do risco que possa haver em relação ao TEV. Para tanto, estão disponíveis dois tipos de escore, o de Rogers e o de Caprini, ambos relacionados à profilaxia de TEV em pacientes cirúrgicos. 

O escore utilizado nas diretrizes brasileiras é o de Caprini modificado, baseado em fatores de risco relacionados ao paciente, como idade, tipo de cirurgia, presença de câncer, trombofilia, insuficiência cardíaca, tipo de anestesia e duração da cirurgia, entre outros. A cada situação se atribui uma pontuação. Caso a pontuação total seja igual ou maior que 5, os pacientes devem ser classificados como de alto risco de TEV.2,3 

De acordo com a categoria de risco de TEV em que se encontra o paciente cirúrgico, o quadro 1 sumariza as informações. 
Nos casos dos pacientes que se enquadram na categoria de baixo risco, a deambulação precoce é preferível em comparação à profilaxia farmacológica ou até à utilização de recursos mecânicos, como compressão pneumática intermitente (CPI) ou meias elásticas de compressão graduada (MECG).2 

Nos casos em que os pacientes apresentam risco moderado, deve-se optar pela profilaxia farmacológica desde que haja baixo risco de sangramento.

O paciente cujo risco de TEV é alto, com possibilidade de sangramento baixa, deverá receber profilaxia farmacológica, de preferência associada à profilaxia mecânica, que poderá ser com CPI ou MECG.

As diretrizes do American College of Chest Physicians (ACCP) publicadas em 2012 (9ª ACCP) ainda são consideradas as bases do conhecimento sobre aplicação de profilaxia de TEV nos pacientes clínicos e cirúrgicos.2,4 

O quadro 2 ilustra a avaliação de risco de TEV, segundo o escore de Caprini, dos pacientes cirúrgicos não ortopédicos de acordo com a 9ª ACCP.2 
A profilaxia mais difundida atualmente como prevenção de TEV em pacientes cirúrgicos não ortopédicos é feita com heparina de baixo peso molecular (HBPM), especialmente a enoxaparina, que deve ser inicialmente administrada 12 horas antes do procedimento cirúrgico, na dose de 40 mg por dia, em aplicação abdominal por via subcutânea, sendo mantida após o procedimento de acordo com o risco e o retorno à deambulação.3 

Apesar de todo o conhecimento adquirido nos últimos anos, existem alguns aspectos ainda controversos, que dizem respeito às chamadas “populações especiais”, o que engloba a profilaxia de pacientes portadores de insuficiência renal, de idosos e obesos, por exemplo, submetidos a cirurgia bariátrica. 

Uma população de risco potencial de desenvolvimento de TEV se apresenta em razão do aumento da obesidade na população geral e da adoção da cirurgia bariátrica como tratamento dessa condição, inclusive considerando o pobre arsenal terapêutico disponível para o tratamento farmacológico, além da dificuldade de instituir e sustentar medidas que requeiram mudança de estilo de vida. 

De acordo com escores de categorização de risco, esses pacientes são de alto risco, aproximadamente 6%, e segundo os dados do International Bariatric Surgery Registry a embolia pulmonar (EP) é a causa de morte de 30% dos pacientes no pós-operatório,2 o que torna evidente o risco dessa população e a consequente necessidade de realização de profilaxia de TEV. No entanto, a dose e a posologia são aspectos que permanecem controversos.

Recomenda-se que a profilaxia pós-operatória ocorra em cerca de sete a dez dias, período que poderá ser estendido, especialmente na presença de comorbidades importantes ou na permanência de mobilidade reduzida.5

Dois estudos compararam HBPM e HNF na prevenção de TEV em cirurgia bariátrica, e os dados disponíveis são limitados, de modo que não determinam superioridade.6,7 

No entanto, as HBPMs apresentam várias vantagens em relação à HNF, destacando-se a alta biodisponibilidade, a meia-vida mais longa, que permite administração mais espaçada, a resposta anticoagulante mais uniforme e a menor taxa de trombocitopenia induzida por heparina (TIH).5

Uma das questões mais desafiadoras que permanecem tem relação com a dose adequada à profilaxia de TEV em pacientes submetidos a cirurgia bariátrica. Uma vez que os pacientes com TEV agudo são tratados com doses relacionadas ao peso, deveria a dose padrão (enoxaparina 40 mg/dia ou HNF 5.000 UI 3x/dia) ser a mesma na profilaxia desse perfil de paciente? 

Scholten et al. observaram em pacientes submetidos a dois regimes distintos de profilaxia (enoxaparina 30 mg 2x/dia [92 pacientes] e enoxaparina 40 mg 2x/dia [389 pacientes]) que houve redução expressiva da ocorrência de TEV naqueles que receberam o regime de maior dose (0,6 vs. 5,4; p<0,01). Vale ressaltar que ambos os grupos foram estimulados a fazer deambulação precoce e CPI em associação, e a maioria dos pacientes foi submetida a gastroplastia com alça em Y de Roux.8 

O tempo de administração da profilaxia também é motivo de preocupação no caso desses pacientes. A ocorrência de TEV após a alta hospitalar é frequentemente relatada. Froehling et al. constataram que a frequência de TEV aumenta cerca de seis vezes entre o sétimo e o trigésimo dia do período pós-operatório, o que levanta dúvidas sobre o tempo ideal de prevenção no caso desses pacientes.

Raftopoulos et al. compararam a administração de enoxaparina 30 mg (2x/dia) até a alta hospitalar (132 pacientes) com um grupo que recebeu, além do período inicial, 40 mg de enoxaparina (1x/dia) por mais dez dias (176 pacientes). No primeiro grupo houve 4,5% de episódios de TEV versus nenhum observado no grupo de extensão da profilaxia (p=0,006). Houve maior ocorrência de sangramento no primeiro grupo, mas não foi significativa.10 

Diante da escassa literatura disponível para lidar com esses casos, são necessários novos estudos alinhados com essas questões para dirimir dúvidas que possam impactar a terapêutica. 

Propomos a seguir um caso clínico para exercitar os princípios estudados, salientando a profilaxia expandida de TEV em paciente submetido a cirurgia bariátrica. 

Apresentação do caso 

Paciente do sexo feminino, 68 anos de idade, apresenta comorbidades controladas com medicamentos de uso contínuo para hipertensão e dislipidemia, e foi submetida a uma cirurgia oncológica curativa, eletiva, permanecendo internada por quatro dias. Na alta hospitalar, a paciente recebeu prescrição de tromboprofilaxia até o 28º dia, quando deverá retornar ambulatorialmente ao consultório para reavaliação, considerando-se o estado geral da paciente, em que ela refere muita dor à deambulação, permanecendo com a mobilidade reduzida.

O esposo da paciente compareceu ao estabelecimento em que você trabalha e apresentou uma prescrição de enoxaparina 40 mg SC/dia até completar os 28 dias e informou que a paciente acabara de receber alta hospitalar, e essa medicação seria para prevenir a trombose. Entre as preocupações que o esposo apresentava, destaca-se a dúvida no tocante à aplicação do medicamento. Outras questões foram pertinentes em relação ao horário, aos cuidados de armazenamento do medicamento e ao descarte da seringa após o uso. (Figura 1)
Dentre as orientações importantes a serem salientadas para a paciente e seu esposo, está a recomendação de continuidade do produto que ela estava utilizando no ambiente hospitalar, uma vez que a HBPM é um medicamento de origem biológica e o switch (ou troca) não é recomendável, considerando-se o risco de imunogenicidade a que estão expostos os produtos biológicos, que, portanto, não devem ser intercambiáveis durante o tratamento.11 (Figura 2)
A explicação sobre a não realização do switch ampara-se na incidência de desenvolvimento de anticorpos PF4-heparina, que é estimada em 2% a 8%, e na incidência de TIH, estimada entre 0% e 0,9%.11

Dados humanos obtidos por meio de vigilância pós-comercialização ou ensaios clínicos continuam sendo o melhor jeito de determinar a imunogenicidade da HBPM.11

Os atributos estruturais da heparina governam seu perfil farmacológico: cadeias de heparina de comprimentos variados apresentam variados efeitos farmacológicos.11

Por exemplo, é estimado que exista um comprimento mínimo de heparina necessário para promover a inibição da trombose. Além disso, o comportamento farmacocinético é influenciado pelo comprimento da cadeia, com as heparinas de cadeias mais curtas apresentando maior biodisponibilidade e liberação mais lenta do que as mais compridas.11

O conteúdo e a localização dos grupos sulfato ao longo das cadeias de sacarídeos impactam a habilidade das heparinas na interação com várias proteínas. A demonstração mais notável disso é a presença de um grupo sulfato em partícula 3-O, necessária para a interação da heparina com a antitrombina.11 

Esse grupo sulfato 3-O está presente em apenas uma pequena porcentagem das cadeias de heparina. É sabido que características estruturais da heparina, inclusive o peso molecular médio, a extensão da sulfatação, o conteúdo de iduronic acid e o nível de acetilação, variam entre as espécies e podem ser alteradas por fatores como dieta, fonte do tecido coletado e processamento.11 

Como o conteúdo relativo dessas características estruturais é realizado através da heparina, de início para o produto HBPM, o controle e a caracterização do material de início (HNF) são cruciais para produzir HBPM biossimilar.11 

Embora a potência das HBPMs e sua dosagem sejam baseadas em sua atividade antifator Xa, ações adicionais, tais como inibição da trombina e liberação dos mediadores do endotélio vascular, como o inibidor do caminho do fator tecidual, contribuem para o efeito biológico como um todo da droga.11

O pentassacarídeo AT-binding contendo cadeias corresponde a aproximadamente 25% a 30% do oligossacarídeo de uma preparação de HBPM.11 

A potência in vitro, determinada por métodos convencionais, pode nem sempre ser proporcional aos efeitos in vivo, em razão das interações endógenas e de efeitos indiretos desses agentes polifarmacológicos.11

Outro aspecto importante está no fato de cumprir a prescrição pelo período determinado pelo médico, considerando-se que a profilaxia básica é realizada na primeira semana pós-operatória, e estudos têm demonstrado que o risco de TEV ocorre até a quinta semana após a cirurgia, quando se retorna ao mesmo patamar de risco que os indivíduos apresentam de modo geral, conforme ilustra a figura 3.10
Finalmente você é arguido a respeito da possibilidade do uso do medicamento por outra via de administração, pois a paciente queria saber se existe o medicamento por via oral (VO) com a mesma segurança e efetividade. Diante do questionamento, você informa que os antagonistas diretos da trombina (fator II) ou do fator Xa, conhecidos pela sigla em inglês DOACs, são fármacos administrados por VO, o que pode ser atraente pela comodidade e pelo perfil de segurança em comparação aos antagonistas de vitamina K (AVK). 
O fato é que os estudos finalizados ou em andamento não avaliaram o uso dos DOACs na profilaxia de TEV em pacientes cirúrgicos, exceto no caso dos pacientes submetidos a cirurgia ortopédica, especificamente artroplastia de quadril e joelho.12 

Os estudos disponíveis avaliaram tratamento de TEV (TVP e TEP), prevenção secundária de TEV e prevenção de TEV em cirurgias ortopédicas,13 prevenção de acidente vascular cerebral em fibrilação atrial (SPAF, na sigla em inglês)14 e prevenção secundária na síndrome coronariana aguda (SCA).15

O paciente cujo risco de TEV é alto, com possibilidade de sangramento baixa, deverá receber profilaxia farmacológica, de preferência associada à profilaxia mecânica, que poderá ser com CPI ou MECG.2

 

Isso denota que qualquer outra indicação seria off label e sem respaldo na literatura, o que ainda precisaria ser demonstrado. 

A discussão a que nos propusemos foi desafiadora porque carece de mais estudos para concluir o benefício do uso da profilaxia expandida de TEV em algumas condições cirúrgicas, mas elucidativa em relação ao que temos de evidências sobre a segurança e a eficácia das HBPMs nessas condições de saúde.