Apesar de ter sido publicados há mais de 20 anos, os resultados do estudo MEDENOX ainda embasam muitas das condutas sobre profilaxia de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes clínicos internados.1-3  
 
Seu desenho randomizado e com grupo placebo permitiu definir a necessidade de profilaxia, sua eficácia e segurança, além de estabelecer a dose e o tempo ideais de uso de enoxaparina na prevenção de eventos tromboembólicos nesses pacientes. 

Serão discutidos aqui as características e os resultados que transformaram esse estudo em um marco na profilaxia do TEV.  

Trata-se de um ensaio clínico duplo-cego, com 1.102 pacientes randomizados e alocados em três grupos: enoxaparina 20 mg, enoxaparina 40 mg ou placebo.1 As medicações ou o placebo foram administrados por via subcutânea, uma vez ao dia, e mantidos por um período de 6 a 14 dias.1  
O desenho com três grupos, sendo um deles placebo, ajudaria a responder a duas importantes questões: a primeira se os pacientes clínicos internados representam um grupo de risco de TEV, quando então se esperariam maiores incidências no grupo placebo, e, em sendo esse o caso, que dose profilática de enoxaparina poderia prevenir esses eventos, a dose mais baixa, de 20 mg, ou a dose mais alta, de 40 mg.1  
Vale ressaltar que no final da década de 1990, quando o estudo MEDENOX foi planejado, ainda havia dúvida sobre se esse grupo de pacientes teria risco aumentado de TEV, justificando-se, portanto, a existência de um grupo placebo.1,2  
O objetivo primário de eficácia foi a ocorrência de TEV entre os dias 1 e 14 do estudo, definido como tromboembolismo pulmonar (TEP) documentado ou trombose venosa profunda (TVP) detectada por ultrassonografia ou venografia bilateral obrigatória realizada entre os dias 6 e 14, ou antes, se clinicamente indicada.1 O objetivo secundário foi a ocorrência de TEV do primeiro dia até o final do período de seguimento, no 110o dia.1  
Durante o seguimento, não foram realizados exames rotineiros de imagem e, portanto, foram detectados apenas eventos sintomáticos.1 Os objetivos de segurança incluíram a incidência de morte, sangramento ou trombocitopenia, além de outros eventos adversos ou alterações laboratoriais.1  
Foram incluídos pacientes de idade >40 anos, com estimativa de tempo de internação de pelo menos seis dias e com perda recente da mobilidade, mas não superior a três dias.1 A perda da mobilidade é um importante desencadeante de eventos de TEV, mas se fossem incluídos pacientes com perda superior a três dias seria possível que já apresentassem evento trombótico antes da randomização.3,4  
Adicionalmente, os pacientes deveriam ter algum fator de risco de TEV, como insuficiência cardíaca de classe funcional III e IV, insuficiência respiratória ou ainda infecção aguda, doença reumatológica ou doença inflamatória intestinal, mas para estas últimas condições seria necessária a presença de pelo menos um fator de risco adicional, entre idade superior a 75 anos, câncer, obesidade, TEV prévio, varizes, terapia hormonal, insuficiência cardíaca crônica ou insuficiência respiratória crônica.1 
A diretriz brasileira de profilaxia de TEV em pacientes clínicos internados utiliza, até hoje, critérios muito semelhantes ao do estudo MEDENOX na definição do paciente de risco.3 Pela diretriz brasileira, avalia-se inicialmente se o paciente tem pelo menos 40 anos de idade e mobilidade reduzida com expectativa de duração de pelo menos três dias.3  
Em preenchendo esses critérios, basta que o paciente apresente um fator de risco adicional para ser considerado em risco de TEV.3  
Nos 14 dias iniciais, a incidência de TEV foi semelhante nos grupos placebo e enoxaparina 20 mg (14,9% vs. 15,0%), mas foi significativamente menor nos pacientes que receberam enoxaparina 40 mg (5,5%  vs. 14,9% no grupo placebo; RR: 0,37; IC de 97,6%: 0,22-0,63).1 (Figura 1) O mesmo padrão de resultado foi observado na incidência de TVP proximal, condição esta muito relacionada à presença de TEP.5 A incidência de TVP proximal no grupo enoxaparina 40 mg foi de 1,7%  vs. 4,9% no grupo placebo (RR: 0,35; IC de 95,0%: 0,13-0,97).1 (Figura 1) Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de TEP entre os três grupos. 
Entre o 4° e o 110° dia, ocorreram eventos sintomáticos em todos os grupos, inclusive TEP, várias semanas após a alta, mesmo no grupo enoxaparina 40 mg.1 (Figura 2)  
 
Assim como na análise nos 14 dias iniciais, somente a dose profilática alta de enoxaparina, de 40 mg, diminuiu significativamente a incidência de TEV total  
(7,0%  vs. 17,1% no grupo placebo; RR: 0,41; IC de 97,6%: 0,25-0,68)1 e de TVP proximal (2,2% no grupo enoxaparina 40 mg  vs. 6,5% no grupo placebo; RR: 0,34; IC de 95,0%: 0,14-0,86).1 (Figura 2) Aqui também não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de TEP entre os três grupos.1 (Figura 2)  
O fato de ter sido encontrada diferença de incidência de TEV apenas entre o grupo que recebeu dose profilática alta de enoxaparina, ou seja, 40 mg, e o grupo placebo, ao mesmo tempo em que se confirmou que os pacientes clínicos internados são de risco de TEV, demonstrou que tais pacientes necessitam de doses profiláticas altas. 
Tal conceito é válido até hoje e a dose de 40 mg tem sido utilizada como grupo controle nos estudos em pacientes clínicos. 
Consolidou-se ainda, para esses pacientes, a necessidade de manutenção da profilaxia por um período de 6 a 14 dias, o que até hoje é recomendado em diretrizes nacionais e internacionais.3,7  
Por último, ficou evidente que alguns pacientes persistem com risco elevado mesmo várias semanas após a alta, como observado pelo aumento das incidências de eventos entre o 14° e o 110° dia, inclusive com a ocorrência de TEP sintomático.1 Estudos mais recentes têm conseguido identificar esses pacientes de maior risco e demonstrado o benefício da extensão da profilaxia, embora à custa de aumento das taxas de sangramento.6,8,9  
A análise da incidência de eventos adversos não mostrou diferenças significativas entre os grupos.1 (Tabela 1) Os autores comentam que, embora o estudo MEDENOX não tenha sido desenhado para investigar diferenças nas taxas de mortalidade, observou-se uma redução absoluta não estatisticamente significativa de 2,5% do risco de morte ao término do estudo no grupo enoxaparina 40 mg.1 (Tabela 1)   
Em resposta à pergunta-título deste texto, se “O MEDENOX ainda é atual na profilaxia de TEV em pacientes clínicos?”, podemos dizer que as lições aprendidas com a publicação do estudo MEDENOX, em 1999, permanecem válidas nos dias de hoje.  
Com ele, aprendemos a identificar o paciente clínico internado que apresenta risco de TEV e também que a profilaxia necessita de doses profiláticas altas e deve ser mantida por 6 a 14 dias, mas que alguns pacientes mantêm o risco mesmo após a alta e poderiam se beneficiar da extensão da profilaxia.