Diante da pandemia da COVID-19 e suas graves consequências, vários estudos estão sendo conduzidos com o objetivo de desenvolver vacinas eficazes e seguras. Para isso, diferentes tecnologias têm sido empregadas.1 

Todas as vacinas têm como objetivo expor o organismo a um antígeno que não causará doenças, mas é capaz de induzir uma resposta imunológica que bloqueie ou elimine o microrganismo, se uma pessoa for infectada.2 

Um exemplo de alvo antigênico para o desenvolvimento de uma vacina contra o vírus SARS-CoV-2 é a proteína spike (S) do vírus (Figura 1).3 Essa proteína contém a subunidade S1, que por sua vez contém um fragmento chamado domínio de ligação ao receptor (Receptor binding domain - RBD) que faz a ligação do vírus à enzima conversora de angiotensina 2 humana (ECA2).1,4 A proteína spike ainda tem a subunidade S2, que auxilia a fusão da membrana viral e humana.1,4 Além disso, anticorpos que se ligam à proteína S viral, especialmente ao RBD, são capazes de impedir a ligação do vírus à célula hospedeira, neutralizando-o.
Figura 1
Figura 1. Estrutura do vírus SARS-CoV-2. Adaptada de Dhama K et al, Clin Microbiol Rev 2020;33(4).5
Até 8 de dezembro de 2020, foram relatadas pela Organização Mundial da Saúde 52 vacinas candidatas em avaliação clínica e 162 em avaliação pré-clínica.6

As diferentes estratégias que estão sendo utilizadas no desenvolvimento dessas vacinas incluem o uso de:7
  • Vírus atenuado e vírus inativado;
  • Vetores virais;
  • Ácido nucleico;
  • Proteínas recombinantes. 
Nesta matéria, serão abordados os diferentes tipos de vacina, com foco nas vacinas de RNA mensageiro (mRNA) e de proteínas recombinantes.

Vacina de vírus atenuado e vacina de vírus inativado

Vacina de vírus atenuado
Essa vacina é gerada pela depleção ou mutação de genes do vírus, levando ao enfraquecimento dos microrganismos infecciosos, que ainda podem se replicar e induzir respostas imunes, mas não causam doenças no hospedeiro. Portanto, essa vacina diminui a virulência, mas mantém a imunogenicidade.8

Uma grande vantagem desse tipo de vacina é o desencadeamento de imunidade de longa duração. No entanto, pode apresentar possibilidade de regressão à cepa virulenta em raríssimos casos. Por isso, seu uso é limitado em pacientes imunocomprometidos. Alguns exemplos de vacinas de vírus atenuado são: BCG, tríplice viral e a contra o Ebola.9 

Vacina de vírus inativado
Composta por um patógeno que foi inativado por diferentes processos químicos e físicos, tornando-o incapaz de infectar e se replicar.3 Entretanto, a sua imunogenicidade é mantida, de modo que o sistema imune ainda é capaz de atuar contra o patógeno.10 

Apresenta bom perfil de segurança e pode ser administrada em pacientes imunocomprometidos. Porém, em alguns casos, pode requerer doses de reforço. Vacinas licenciadas contra Influenza, poliomielite e raiva utilizam este tipo de tecnologia.9
Figura 2
Figura 2. Vacinas de vírus inativado e vírus atenuado. (Adaptada de Callaway E. Nature. 2020;580:576-577.2)
Vacina de Vetor Viral

A vacina de vetor viral usa vírus recombinantes (por exemplo,  adenovírus, com genes do SARS-CoV-2) para entregar o material genético às células humanas. Esse material genético codifica um ou mais antígenos. No caso do SARS-CoV-2, há estudos envolvendo vetores virais carreadores de genes que codificam as proteínas N e S. Assim, os vetores virais infectam as células humanas e, então, os genes são expressos nas células, ou seja, a célula humana será usada para produzir os antígenos N e S, que serão responsáveis por ativar a resposta imune.8

Os vetores virais são ferramentas poderosas para a vacinação, pois podem infectar células apresentadoras de antígeno diretamente, induzindo alta resposta imunológica,1,9 além de serem física e geneticamente estáveis.1 Exemplos da utilização de vetores virais podem ser encontrados em algumas vacinas contra varíola.9

Os vetores virais podem ser não replicantes, que são os que não apresentam capacidade de se replicar no organismo hospedeiro, ou replicantes, que carregam genes que possibilitam a sua replicação no hospedeiro.2
Figura 3
Figura 3. Vacina de vetor viral replicante e não replicante. (Adaptada de Callaway E. Nature. 2020;580:576-577.2)
Vacina de ácido nucleico

Vacina de DNA
Um gene de interesse que codifica antígenos do microrganismo patogênico é incorporado em um plasmídeo para ser entregue à célula humana hospedeira. O gene, por sua vez, será traduzido dentro da célula e a proteína antigênica resultante estimulará o sistema imunológico. A maioria das vacinas de DNA candidatas ao combate à COVID-19 codifica a proteína S ou o domínio S1 do vírus.11

Esse tipo de vacina apresenta boa estabilidade e perfil de segurança. Ainda não existem vacinas licenciadas desse tipo, porém para SARS-COV-2, existem vacinas com este perfil em desenvolvimento.9 

Vacina de RNA mensageiro (mRNA)
O mRNA carrega informações que serão traduzidas pelos ribossomos das células em proteínas.11 Geralmente é entregue à célula hospedeira envolto em nanopartículas lipídicas (LNPs).3 A presença do mRNA exógeno irá desencadear a maquinaria celular para sua tradução em uma proteína funcional.12 Assim, essas vacinas codificam o antígeno necessário e imitam a infecção natural do vírus, induzindo forte resposta imune celular e humoral.11

A Sanofi Pasteur, em colaboração com a empresa americana Translate Bio, está desenvolvendo uma vacina de mRNA encapsulada por LNP.9

Existem dois tipos de plataforma de vacinas de mRNA: mRNA não replicante e mRNA auto-amplificante, que codifica não apenas o antígeno necessário, mas também reproduz o mecanismo de replicação viral.11 A expressão sustentada do mRNA e, portanto, a tradução da proteína, pode ser alcançada optando-se pelas vias intramuscular e intradérmica, fornecendo altos títulos de anticorpos e respostas de células B e T.12

Trata-se de uma alternativa promissora devido à sua segurança, eficácia e rápido desenvolvimento, podendo ser produzidas totalmente in vitro.3,11 Também imita a infecção natural do vírus,7 mas retém apenas um curto mRNA viral sintético que codifica o antígeno necessário.11 Em casos onde a imunogenicidade do mRNA se apresenta reduzida, alterações podem ser feitas para aumentar a estabilidade dessa vacina. Além disso, a imunidade anti-vetor também é evitada, pois o mRNA é o vetor genético minimamente imunogênico, permitindo a administração de doses repetidas, se necessário.
Figura 4
Figura 4. Vacinas de ácido nucleico. (Adaptada de Callaway E. Nature. 2020;580:576-577.2)
Vacina baseada em proteína recombinante 

Pode ser dividida em vacina de partículas semelhantes ao vírus (Virus-like particles - VLP) ou vacina de subunidades de proteína.2 Esse tipo de vacina contém proteínas (antígenos) derivadas do patógeno que estimulam o sistema imunológico do hospedeiro.11 Muitas dessas vacinas em desenvolvimento são baseadas na proteína spike (S) e no domínio de ligação ao receptor (RBD).3

As proteínas recombinantes podem ser produzidas em diferentes sistemas de expressão, como células de insetos, de mamíferos, leveduras e plantas.3 O sistema escolhido pode influenciar o rendimento da produção e a capacidade da proteína recombinante ativar a resposta imune.3

Vacina de partículas semelhante ao vírus (VLP)
Por imitar a estrutura do vírus, a VLP pode induzir uma resposta de imunidade inata se ligando a receptores de reconhecimento de patógenos. Essa vacina é segura, uma vez que não é infecciosa e nem tem capacidade replicativa.11 No entanto, podem ser difíceis de serem produzidas.2 Algumas vacinas deste tipo foram desenvolvidas contra a hepatite B e o vírus do papiloma humano (HPV).11

Vacina de subunidades de proteína 
Uma vacina de subunidades de proteína se baseia em peptídeos sintéticos ou proteínas antigênicas recombinantes necessárias para fortalecer a resposta imune protetora e/ou terapêutica de longa duração,7 sem o envolvimento de partículas virais.9

Em sua maioria, esse tipo de vacina contra o SARS-CoV-2 está sendo baseada na proteína S recombinante. Para funcionar, pode ser necessário o uso de adjuvantes, moléculas imuno-estimulantes administradas com a vacina, assim como a aplicação de múltiplas doses.2

A vacina de subunidades de proteína apresenta um bom perfil de segurança, o que é particularmente vantajoso para pacientes imunocomprometidos. É menos propensa a causar complicações em indivíduos vacinados, pois os componentes antigênicos empregados são purificados e não envolvem o uso de vírus infecciosos. No entanto, um dos desafios para esse tipo de vacina pode ser a falta de eficácia, uma vez que proteínas isoladas podem ser desnaturadas e podem se associar a anticorpos diferentes dos inicialmente planejados, não desenvolvendo proteção contra a doença. Para isso, novos métodos de distribuição devem ser empregados para superar esta limitação. O sucesso das vacinas de subunidades proteicas é destacado pela vacina contra a hepatite B.9

A Sanofi Pasteur, em parceria com a farmacêutica GSK, está desenvolvendo uma vacina de proteína recombinante com base na proteína S do SARS-CoV-2 associada a um adjuvante. Nessa tecnologia, a produção da proteína S é realizada utilizando-se a sequência de DNA que codifica esse antígeno combinada com o DNA da plataforma de expressão de um baculovírus.7,13
Figura 5
Figura 5. Vacinas baseadas em proteína recombinante (Adaptada de Callaway E. Nature. 2020;580:576-577.2)
Observações finais

Há um grande número de vacinas contra o SARS-CoV-2 em desenvolvimento em todo o mundo. As vacinas normalmente levam muitos anos ou mesmo décadas para serem desenvolvidas, porém as iniciativas contra a COVID-19 pretendem apresentar vacinas prontas para distribuição até 2021, um período de tempo verdadeiramente notável e sem precedentes.9

Além da criação de vacinas, uma série de recursos precisarão ser desenvolvidos em paralelo, particularmente, a construção de instalações de manufatura capazes de produzir em escala global.9

Veja um resumo dos diferentes tipos de vacina na tabela abaixo:
Tabela 1. Tipos de vacina, mecanismo de ação e principais características.
Figura 6
(Adaptada de Dong Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):237.1 Callaway E. Nature. 2020580;576-577.2 Krammer F. Nature. 2020;586:516–527.3 Kaur SP, et al. Virus Res. 2020;288:198114.7 Huang L, et al. Asian J Pharm Sci. 2020.8 Ng WH, et al. F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-991.9 Belete TM. Vacunas. 2020;21(2):121-128.11 Chauhan G,et al. ACS Nano. 2020:acsnano.0c04006.12)