Vídeo Dr. Renato Bakos

Dermatologia

O carcinoma espinocelular (CEC), também chamado carcinoma epidermoide, é uma das neoplasias cutâneas mais importantes pela sua alta incidência e considerável morbimortalidade em uma parcela dos casos1. Caracterizar o paciente de maior risco para desenvolver CECs múltiplos e também identificar lesões com maior potencial de se apresentar como doença avançada são prerrogativas fundamentais na prática dermatológica. O manejo dos CECs pode estar ao alcance de um tratamento ambulatorial em boa parte dos casos, porém, em uma parcela deles, uma abordagem multidisciplinar é necessária para melhor avaliação dos pacientes.

Os fatores de risco associados ao CEC são bastante conhecidos. Geralmente acometem mais pacientes de fototipos mais baixos, com idade mais avançada, e são mais frequentes em homens. A exposição solar crônica é apontada como principal fator de risco ambiental e costuma estar presente na maioria dos pacientes. Por consequência, os hábitos de fotoproteção física e química oferecem diminuição de risco. O tabagismo e a radiação ionizante são outros fatores exógenos associados ao seu desenvolvimento. A imunossupressão aumenta significativamente sua ocorrência. Pacientes transplantados, por exemplo, chegam a ter risco 100 vezes maior do que a população. Há outros fatores de risco peculiares a determinados cenários, como a maior ocorrência desses tumores em áreas de cicatriz ou de dermatoses crônicas prévias que cursem com processos inflamatórios ou cicatriciais e também associação com síndromes genéticas, como o xeroderma pigmentoso2.

A etiopatologia do CEC é complexa e ainda não totalmente compreendida. Sabe-se que ocorre uma sucessão de mutações nos queratinócitos, fazendo com que os CECs cutâneos sejam um dos tumores com uma das maiores cargas mutacionais existentes3. Estas mutações são ocasionadas por diversos estímulos. Dentre eles, ocorrem “assinaturas” mutacionais pela exposição à radiação ultravioleta (RUV) e, em alguns casos, como nos pacientes transplantados, outras, que são derivadas do uso crônico de imunossupressores como a azatioprina4,5. Mais de metade dos pacientes estão em risco para o desenvolvimento de CECs múltiplos. Geralmente, apresentam um campo cancerizável em áreas corporais cronicamente fotoexpostas. Neste conceito vigente há décadas, toda uma região corporal apresenta-se doente, com diferentes graus de displasia. É formado a partir de clones genotipicamente heterogêneos, o que proporciona o surgimento de múltiplas ceratoses actínicas e o potencial de CECs múltiplos (Figs. 1 e 2). O controle do campo cancerizável, através de tratamentos repetidos com agentes tópicos, como cremes de 5-fluoracila, de imiquimode ou a terapia fotodinâmica diminuem a chance de surgimento de neoplasias.

O uso de agentes de quimioprevenção pode ser útil, dependendo da gravidade do dano actínico do paciente. Há estudos que apontam redução da ocorrência de CECs para usuários de acitretina e de nicotinamida por via oral. As principais sugestões de estratégias para manejo dos pacientes com campo cancerizável, e uma estratificação de risco conforme seus históricos podem ser sumarizadas conforme modelo da tabela 16.

A suspeita clínica de CEC pode ser realizada através do exame clínico dermatológico minucioso e com auxilio de técnicas diagnósticas não invasivas, como dermatoscopia, que permitem aumento da acurácia das lesões queratinocíticas7. Os principais achados dermatoscópicos da doença de Bowen, a presença de vasos glomerulares e de escamas branco-amareladas, conferem probabilidade diagnóstica de 98% (Fig. 3). À medida que os CECs se tornam invasores, as lesões tendem a se apresentar mais infiltradas, formando pápulas, placas ou nódulos. À dermatoscopia, isto é percebido conjuntamente com um aumento de vasos, muitas vezes tortuosos e distribuídos na periferia da lesão, com áreas de diferenciação epitelial, que ficam com coloração branca. Áreas amorfas esbranquiçadas e os “círculos brancos” são característicos dessa etapa (Fig. 4). É importante mencionar que CECs pouco diferenciados têm a tendência de produzir tumores expansivos com extenso componente vascular, muitas vezes com ulceração e áreas de necrose8,9.
Figura 1. Paciente apresentado CEC in situ (circulado) em campo cancerizável do couro cabeludo, com inúmeras ceratoses actínicas ao redor.
Extraído de: Christensen SR. F1000 Research. 2018;7:1-126.

Figura 2. CEC definido por pápula eritematosa infiltrada (circulada) na fronte, com localização próxima de outras lesões com diagnóstico de CEC in situ. As lesões não apresentam contiguidade direta, o que demonstra a ocorrência de múltiplos tumores sincrônicos. 
Extraído de: Christensen SR. F1000 Research. 2018;7:1-126.

A cirurgia é a modalidade terapêutica recomendada para a maioria dos CECs, pois oferece o melhor controle inicial da doença. Algumas exceções são lesões in situ (doença de Bowen) que podem ser tratadas, em determinados casos, por métodos não invasivos e não cirúrgicos. Isto também pode ocorrer com a indicação da radioterapia para casos selecionados, nos quais o procedimento cirúrgico não é possível. Os CECs com invasão dérmica devem ser tratados preferencialmente por excisão cirúrgica com margens cirúrgicas tridimensionais de 4-5 mm quando forem de baixo risco e de até 10 mm quando se tratar de lesões de alto risco2. Nestes, a cirurgia micrográfica também pode ser considerada, assim como em tumores recidivados.

Após o procedimento cirúrgico, a cura das lesões é obtida em 95% dos casos, entretanto, uma parcela dos tumores poderá recorrer e também apresentar progressão de doença para linfonodos e metástases à distância10. Sabe-se que aproximadamente 5% dos pacientes apresentam recorrência local, 3,7% poderão apresentar doença linfonodal e até 2,1% terminam indo a óbito relacionado à doença11. Desta forma, torna-se fundamental estabelecer quais são os pacientes mais propensos a se encaixar naqueles considerados de alto risco para progressão tumoral. Algumas características clínicas e histológicas dos CECs estão mais relacionadas a esse processo. Sabe-se que pacientes imunossuprimidos ou lesões localizadas nos lábios e orelhas podem estar associadas a maior ocorrência de recidivas. Uma revisão sistemática recente apontou que as características de alto risco para recorrência local seriam: a presença de tumores pouco diferenciados, com diâmetro maior do que 20 mm, espessura maior do que 2 mm, invasão perineural e com invasão além da gordura12. Pacientes que apresentem tumores com essas características merecem especial atenção. Devem ser monitorados de perto após a excisão, mesmo com margens livres, e deve ser realizado seguimento clínico especializado pela possibilidade de surgirem recorrências (Figs. 5-7).  A radioterapia adjuvante deve ser considerada especialmente em casos com margens comprometidas e/ou invasão perineural. Na tabela 2, as principais características tumorais que designam alto risco estão listadas, assim como aquelas em destaque no sistema de estadiamento BWH (Brigham and Women’s Hospital)13.

O estadiamento dos CECs cutâneos leva em consideração inicialmente os aspectos clínicos e histológicos dos tumores. Tanto o sistema de estadiamento BWH mencionado acima, quanto a oitava edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC) observam a relevância de determinadas características somadas como determinantes para a classificação dos pacientes (tabela 3)13,15. É importante mencionar que a classificação BWH parece ser superior ao sistema da 8ª edição da AJCC. Isto se deve à incorporação nesta classificação do CEC cutâneo no capítulo de CEC de cabeça e pescoço, o que deixa tipos heterogêneos de neoplasias em um mesmo grupo.
Figura 5. Paciente de 80 anos de idade com lesão nodular na asa nasal direita, com diagnóstico de CEC pouco diferenciado. Após reunião de Tumor Board, houve indicação de tratamento cirúrgico para a lesão, demonstrando invasão de periósteo e cartilagem nasal, por conseguinte, recomendação de radioterapia adjuvante.
Extraído de: Norris II, et al. Dermatol Surg. 2019;45:S79-S9814.
Figura 6. Paciente de 63 anos de idade com placa ulcerada que se estende da asa nasal até lábio superior, com diagnóstico de CEC. Após reunião de Tumor Board, houve indicação de tratamento cirúrgico para a lesão, com controle de margens, demonstrando invasão além da gordura até periósteo, por conseguinte, recomendação de radioterapia adjuvante.
Extraído de: Norris II, et al. Dermatol Surg. 2019;45:S79-S9814.
Figura 7. Paciente de 70 anos de idade com placa atrófica ulcerada em área contigua à cicatriz compatível com CEC pouco diferenciado recorrente. Após reunião de Tumor Board, o paciente foi tratado cirurgicamente, apresentando invasão perineural extensa, e também foi realizada radioterapia adjuvante. Na evolução, apresentou massa no seio mastoide lateral esquerdo compatível com recidiva tumoral, com progressão tumoral consequente, indo à óbito após 5 anos de seguimento pós-cirurgico.
Extraído de: Norris II, et al. Dermatol Surg. 2019;45:S79-S9814

O estadiamento nodal inicial da maioria dos pacientes com lesões de alto risco deve ser realizado com exame clínico cuidadoso, e pode-se considerar a complementação com exames de imagem, seja com exame ultrassonográfico ou outra modalidade disponível16. A avaliação linfonodal através da pesquisa do linfonodo sentinela não é recomendação de rotina na avaliação de CEC cutâneo17. O seguimento clínico de casos de alto risco é realizado periodicamente (2-4 vezes/ano) por 2 anos, 1-2 vezes ao ano por mais 3 anos e após 1 vez ano indefinidamente18,19. O reconhecimento da doença locorregional ou de metástases à distância é fundamental para o complemento terapêutico necessário do paciente, seja ele cirúrgico ou clínico. Atualmente, a imunoterapia foi inserida como uma promissora modalidade de tratamento medicamentoso do CEC cutâneo avançado. O agente anti-programmed death (PD)1 cemiplimabe está aprovado, no Brasil, para uso no CEC localmente avançado ou metastático quando não candidato à cirurgia ou radioterapia curativas. Um estudo de fase I com 26 pacientes com CEC cutâneo localmente avançado ou metastático mostrou que a medicação induziu resposta em mais da metade dos pacientes (Fig. 8). Dados semelhantes foram observados em estudo de fase II com pacientes com CEC cutâneo metastático20.

Finalmente, o CEC é uma neoplasia com apresentações clínicas distintas. Casos de maior complexidade passam por diferentes processos decisórios na sua jornada médica. Uma abordagem multidisciplinar, que envolva dermatologista, dermatopatologistas, equipes cirúrgicas especializadas, oncologistas clínicos, entre outras especialidades, é fundamental para solucionar os desafios diagnósticos e terapêuticos nestes casos. 
Figura 8. Paciente de 62 anos de idade com múltiplos nódulos subcutâneos compatíveis com recidiva de CEC no couro cabeludo (A). O paciente foi submetido a uso de cemiplimabe intravenoso e observou-se resposta completa em 6 semanas de tratamento (B).
Extraído de: Midgen MR, et al. N Eng J Med. 2018;379(4)341-5120.

Vídeo Dr. Eduardo Bertolli

Cirurgia

Biópsia


Uma vez que há uma lesão suspeita pelo aspecto clínico e dermatoscopia (Fig. 1), faz-se necessária a comprovação histológica a partir da biópsia da lesão. A biópsia pode ser incisional, quando se retira um ou mais fragmentos da lesão; ou excisional, quando a lesão já é retirada completamente nesse momento. A vantagem dessa segunda modalidade é a possibilidade de um procedimento diagnóstico e terapêutico simultaneamente.
Após removido o espécime cirúrgico, independentemente da modalidade adotada, este deve ser colocado em formol tamponado e encaminhado para avaliação pelo patologista.
Figura 1. Aspectos dermatoscópicos dos CEC de pele. A) vasos em pontos e glomerulares; B) vasos em grampos e em serpentina.
Extraído de: Que et al. J Am Acad Dermatol. 2018;78:237-4720

Manejo cirúrgico da lesão inicial

É importante diferenciar lesões de baixo risco e de alto risco, conforme resumido na tabela 121. Lesões áreas específicas, como face, mãos, genitais, etc., acabam sendo divididas como áreas H, M e L, conforme representado na figura 2, e isso também será importante na definição de conduta22.

Para as lesões de baixo risco, a ressecção com margens de 4 a 6 mm é a conduta inicial recomendada. Caso as margens estejam comprometidas, recomenda-se uma nova ressecção com avaliação completa das margens no intraoperatório por cirurgia micrográfica de Mohs ou outra técnica que permita avaliar todas as margens periféricas e profundas21.

Para as lesões de alto risco, preconiza-se a avaliação intraoperatória de margens já na abordagem inicial (Fig. 3). Na impossibilidade dessa avaliação, ressecções com margens maiores (10 mm) são aceitáveis, e o fechamento deve ser programado somente após o resultado final, salvo em casos em que o fechamento primário é possível21.
Figura 3. CEC de dorso nasal ressecado com avaliação intraoperatória de margens pela técnica de cirurgia micrográfica de Mohs.
Extraído de: Wong et al. Facial Plast Surg Clin North Am. 2019;27:15-3423.
Para pacientes não candidatos à cirurgia, independentemente do motivo, a radioterapia surge como opção de tratamento, seja em lesões iniciais ou recidivadas.

Não há recomendação formal ou consenso para biópsia de linfonodo sentinela em casos de CEC de pele. A opção da maioria dos serviços é realizar a avaliação pré-operatória com ultrassom de base linfonodal e, em caso de alteração detectada ao método, prossegue-se com avaliação por punção ou, eventualmente, biópsia do linfonodo no momento da cirurgia do carcinoma espinocelular (CEC).

CEC localmente avançado e metastático

Em pacientes com doença metastática, não há muita discussão quanto à necessidade de tratamento sistêmico, e hoje a principal opção é a imunoterapia com anti-programmed-death (PD)124,25.

Discute-se, porém, como conceituar e como conduzir um caso de CEC localmente avançado. De maneira geral, a definição de um caso localmente avançado deve avaliar se a lesão é  recorrente ou não, se  é factível de ressecção com intuito curativo e se essa ressecção causaria alguma sequela estética e/ou funcional importante.

São exemplos de CEC localmente avançados os casos que requerem amputações de membros. Ainda que tecnicamente sejam cirurgias factíveis, deve-se considerar o impacto psicológico, social e até mesmo físico que a perda de um membro pode acarretar ao paciente. Outra situação bastante comum na prática clínica é a necessidade de grandes ressecções no território cervicofacial. Além do aspecto estético, são cirurgias que normalmente exigirão reconstruções complexas e reabilitação prolongada com equipe multiprofissional (Fig. 4).
Figura 4. Paciente de 83 anos de idade já submetido a diversas ressecções por CEC de pele, tratado com anti-PD-1. Na foto da direita, já é possível ver exposição da musculatura cervical, o que provavelmente tornaria a reabordagem cirúrgica bastante mórbida e com potencial de sequelas funcionais graves para o paciente.
Extraído de: Migden et al. N Engl J Med. 2018;379:341-5124.

Esses casos devem ser discutidos em reuniões multidisciplinares quanto à possibilidade de tratamento cirúrgico. Quando não houver essa opção, deve-se considerar radioterapia para aqueles pacientes que ainda não tenham recebido esse tipo de tratamento.
O tratamento sistêmico com anti-PD1 (cemiplimabe – Libtayo®) também já é previsto nesses casos de CEC localmente avançado e sem possibilidade de tratamento cirúrgico. Esse avanço se deve à descoberta da alta taxa mutacional presente nesses tumores, o que os torna bastante sensíveis a esse tipo de tratamento (Fig. 5)26,27.

A literatura reporta taxas de resposta globais de 47,5% nos casos de CEC metastático e de 43,5% nos casos localmente avançados, com 65% sem progressão de doença por 12 meses nesse segundo grupo24,25. Dentro do contexto da abordagem multidisciplinar, já é possível abordar esses pacientes com tratamento sistêmico e, dependendo da resposta clínica, rediscutir cirurgia em condições mais adequadas de ressecabilidade e prognóstico. 
Conclusões

A maioria dos casos de CEC de pele será passível de manejo cirúrgico, por vezes até com procedimentos de baixa morbidade ao paciente e altas taxas de curas. Casos de alto risco devem ser manejados sempre que possível com auxílio da avaliação intraoperatória de margens.

Entretanto, uma minoria de casos localmente avançados será sempre um desafio para quem assiste esses pacientes. Com a possibilidade de tratamentos não cirúrgicos como a radioterapia e, mais recentemente, com a imunoterapia baseada em inibidores tipo anti-PD-1, torna-se fundamental a abordagem multidisciplinar desses casos.