1 - Conceitos sobre a doença de Pompe 

A doença de Pompe, ou doença de armazenamento de glicogênio tipo II (GSDII), é uma miopatia metabólica rara causada pela deficiência de α-glucosidase lisossomal. O acúmulo de glicogênio lisossomal pode ocasionar inchaço e ruptura dos lisossomas e, posteriormente, dano celular, disfunção de organela e alterações na demanda de energia da célula. A doença de Pompe foi descrita pela primeira vez na década de 30 por Joannes Cassianus Pompe. Porém, apenas em 1960 os pesquisadores descobriram que o que motivava o acúmulo de glicogênio em vários tecidos de laudos de autópsia de alguns indivíduos era a ausência da enzima alfa-glicosidase ácida (GAA). A deficiência de tal enzima pode ocasionar um distúrbio multissistêmico, com envolvimento predominante dos músculos esqueléticos.1,2

Estima-se no mundo que a doença tenha prevalência de 1 para cada 40.000 nascidos vivos. Contudo, esses dados são prejudicados pela ausência de triagem neonatal para a doença em grande parte do mundo. Mais recentemente, alguns países começaram a implementar o programa para triagem, revelando que esse número é exponencialmente maior do que se sabe. Taiwan foi o primeiro local a ter essa iniciativa, seguido por outros países, como os Estados Unidos, onde começaram a testar os neonatos para doença de Pompe em 2015.1

Ressalta-se que a triagem neonatal para a doença de Pompe é prática fundamental a ser estabelecida em todos os países, pois seu diagnóstico pode ser difícil devido a alguns fatores, como raridade, natureza variável, início dos sintomas e sobreposição destes por outros transtornos. Esses fatores podem levar a diagnósticos errados e a atraso no início do tratamento correto e eficaz. Trata-se de uma doença que está diretamente ligada a um índice significativo de morbidade e mortalidade. Especialistas apontam que a implementação de meios confiáveis de triagem para a doença de Pompe em neonatos pré-sintomáticos pode levar a melhores resultados clínicos em comparação aos bebês identificados posteriormente por sinais e sintomas clínicos.3

A doença de Pompe pode se manifestar na infância ou ser de início tardio. Em sua forma infantil, há um armazenamento multissistêmico de glicogênio lisossomal e não lisossomal em áreas como o coração, músculo esquelético e tecido cerebral. Já em sua forma tardia, a doença de Pompe apresenta envolvimento muscular esquelético predominante, porém não exclusivo.2 Ressaltando que a gravidade da doença está diretamente relacionada a sua natureza. Indivíduos que possuem a forma infantil geralmente apresentam a forma mais grave, com evolução fatal. Já a doença de Pompe com início tardio costuma ser mais leve, com ou sem envolvimento cardíaco.1
Principais músculos afetados na doença de Pompe:4
  • Acúmulo de glicogênio no músculo cardíaco
  • Acúmulo de glicogênio na musculatura esquelética
2 – Sinais e sintomas

Os sinais e sintomas da doença de Pompe possuem uma vasta lista de características, de acordo com a idade de início, envolvendo diferentes expectativas de vida. Existem duas características principais a serem observadas em pacientes com sintomas de doença de Pompe: a idade em que os sintomas iniciais apareceram e a presença ou não de cardiomiopatias. Falando especificamente da forma infantil, ou IOPD, os sintomas são desenvolvidos nos primeiros anos de vida, e os pacientes apresentam menos de 1% de atividade GAA. Esses, quando não tratados adequadamente, possuem expectativa de vida de apenas 18 meses. Já a forma de início tardio, ou LOPD, mais branda, é caracterizada por uma maior atividade enzimática, tornando-se mais aparente na infância, adolescência ou idade adulta.1

As principais características que envolvem os pacientes com a forma IOPD são: cardiomiopatia hipertrófica rapidamente progressiva, obstrução do fluxo ventricular esquerdo, creatina quinase elevada, fraqueza muscular generalizada, hipotonia, macroglossia, atraso no crescimento, dificuldade respiratória e perda de ventilação independente. Outro ponto importante que merece atenção tem relação com os marcos. Pacientes com doença de Pompe geralmente não alcançam a capacidade de rolar, sentar-se ou de ficar em pé. Dentro desse grupo de pacientes pode-se distinguir, ainda, a gravidade. Alguns podem produzir enzima não funcional (material imunológico de reação cruzada [CRIM] – positivo), enquanto outros não produzem nenhuma enzima (CRIM-negativo). Há também um subgrupo de pacientes que podem apresentar características clínicas semelhantes, porém com ou sem cardiomiopatias de menor gravidade, e ausência de obstrução do fluxo do ventrículo esquerdo. Para esse subgrupo, as características mais relevantes são atraso nas habilidades motoras e fraqueza muscular progressiva grave que leva à insuficiência respiratória na primeira infância.1
Já para a doença de Pompe de início tardio, os primeiros sintomas costumam aparecer após 12 meses de idade. São eles: fraqueza muscular da cintura escapular, disfunção respiratória e hiperckemia. Entre os sinais de alerta que precedem a doença, podemos citar intolerância aos exercícios, dor muscular e fadiga. Tais características são, frequentemente, ignoradas, podendo levar a um diagnóstico tardio da doença. Os sintomas mais avançados da doença envolvem deterioração progressiva lenta dos músculos axiais, cintura-membro e respiratórios, particularmente o diafragma, eventualmente provocando dependência de ventilação assistida e de cadeira de rodas. Outro ponto é que o acometimento dos músculos lisos das vias respiratórias inferiores pode contribuir para o aparecimento de problemas respiratórios, sendo a insuficiência respiratória a principal causa de morte nesse grupo de pacientes com doença de Pompe.1
3 – Diagnóstico precoce

Temos atualmente diversas terapias disponíveis para tratamento da doença de Pompe. No entanto, para uma melhor resposta terapêutica, é extremamente importante realizar o diagnóstico precoce. Um estudo que utilizou dados do International Pompe Registry revelou que o tempo de intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico em diferentes categorias de pacientes com Pompe é grande. O grupo com início > 12 meses e < 12 anos apresentou a maior lacuna diagnóstica: 12,6 anos. Tal conduta pode tornar ainda mais difícil o tratamento desses pacientes.9

Entre as razões relatadas para atraso no diagnóstico, estão:9

  • Raridade da doença
  • Amplo espectro clínico
  • Sobreposição de sinais e sintomas com outras doenças neuromusculares
  • Abordagem diagnóstica variável em diferentes países
  • Conhecimento insuficiente das manifestações clínicas de Pompe
  • Dificuldades em completar o itinerário diagnóstico
Devido a todas essas dificuldades, frequentemente novos mecanismos que possam contribuir para o diagnóstico precoce da doença, são estudados e colocados em prática em diversos locais do mundo. Podemos citar o Teste da Gota de Sangue Seca, usado para investigar, seja por fluorometria ou por espectrometria de massa tandem, a atividade de GAA.9

Entre todas as formas de diagnóstico precoce da doença, a mais eficaz é feita através do teste do pezinho. Trata-se de um grupo de exames realizados logo após o nascimento para identificar diversas doenças. No Brasil, há vários tipos de testes, que englobam diferentes doenças, indo do básico ao completo. Um tipo mais completo pode identificar doenças que ficariam um longo tempo sem diagnóstico, promovendo, assim, um prognóstico melhor para o paciente. No caso das doenças raras, como a doença de Pompe, a forma completa, capaz de identificar o perfil bioquímico para doenças lisossômicas, é extremamente necessária para maior qualidade de vida do paciente.10

Quando um bebê apresenta resultado positivo no teste do pezinho para doença de Pompe, significa que ele tem menor atividade da enzima GAA medida pelo teste de triagem neonatal. Tais níveis podem não significar que o paciente tenha, de fato, a doença de Pompe, chamado de pseudodeficiência. Dessa forma, um resultado positivo no teste do pezinho deve servir como um marcador de alerta, além de um indicativo para a realização de mais exames que possam confirmar ou descartar a doença de Pompe.10

Nos casos em que ambos os pais são portadores da doença, por exemplo, os resultados da triagem neonatal não são suficientes para descartar a doença de Pompe em um bebê recém-nascido. Nesse caso, testes diagnósticos mais sensíveis devem ser feitos, além da triagem neonatal, mesmo que o resultado seja negativo.10

“Um tipo mais completo do teste do pezinho pode identificar doenças que ficariam um longo tempo sem diagnóstico, promovendo um prognóstico melhor para o paciente. No caso das doenças raras, como a doença de Pompe, a forma completa, capaz de identificar o perfil bioquímico para doenças lisossômicas, é extremamente necessária para maior qualidade de vida do paciente”10
Diversos países já realizam a triagem neonatal para doença de Pompe, tais como Brasil, China, Japão e vários estados dos Estados Unidos. No Japão, é feita a triagem em massa de recém-nascidos para essa doença, de acordo com as diretrizes do sistema de saúde pública, por meio do DBS, realizado logo na maternidade. Em Taiwan, o Centro de Triagem Neonatal do National Taiwan University Hospital iniciou um programa de triagem neonatal para doença de Pompe em 2005.11

Os resultados desse programa em grande escala mostraram que as taxas de sobrevivência e de ventilação livre de pacientes que foram diagnosticados na triagem neonatal com forma de início tardio da doença de Pompe e receberam terapia de reposição enzimática precoce foram maiores do que aqueles que receberam o tratamento após apresentar sintomas para a doença. Os Estados Unidos também adicionaram a doença de Pompe ao Recommended Uniform Screening Panel (RUSP) e realizam a triagem dos neonatos desde 2015.11

O primeiro passo em direção ao diagnóstico precoce da doença é a história clínica do paciente. O indivíduo com suspeita de doença de Pompe pode relatar dificuldades para subir escadas, fadiga excessiva, dores nas costas, intolerância a exercícios e mialgias. Há também os sintomas respiratórios, que podem estar presentes no início, como dispneia, apneia obstrutiva do sono, pneumonias recorrentes, cefaleia matinal e sonolência diurna.9

Para confirmar a fraqueza dos músculos axiais e proximais com uma distribuição membro-cintura, afetando predominantemente a cintura pélvica, pode ser realizado o exame neurológico. No exame físico, é possível confirmar se há anormalidades esqueléticas, como escoliose, hiperlordose lombar e coluna rígida. Na forma de início infantil há envolvimento cardíaco. Porém, é na forma de início tardio que tal envolvimento se mostra ausente ou muito leve, sendo caracterizado por arritmias cardíacas, hipertrofia ventricular e síndrome de Wolff-Parkinson-White.9

Outras manifestações ainda vêm sendo estudadas e caracterizadas, como deficiência auditiva neurossensorial, anormalidades vasculares com aneurismas cerebrais, envolvimento gastrointestinal com macroglossia, hepatomegalia, diarreia e baixo índice de massa corporal.9

A seguir, um exemplo de algoritmo a ser seguido para identificação precoce da doença de Pompe. Para tal fluxograma, especialistas distinguiram, após história clínica, exame neurológico e exames laboratoriais de rotina, três fenótipos diferentes para a doença que devem levantar a suspeita:9

I. Pacientes que apresentam fraqueza proximal/axial, com ou sem sintomas respiratórios;
II. Pacientes afetados por insuficiência respiratória restritiva;
III. Pacientes com hiperckemia assintomática.
Entre os exames disponíveis para diagnosticar a doença, especialistas destacam o DBS, um teste simples, rápido, minimamente invasivo e barato. É utilizado para testar pacientes para GSDII, detectando a atividade de GAA em gota de sangue seca no papel filtro. Para esse exame, a Pompe Disease Diagnostic Study Group recomenda que os resultados positivos do DBS sejam confirmados por meio de repetição do exame (Reteste), enquanto um resultado negativo deve sugerir outras doenças neuromusculares.9

4 – Diagnóstico diferencial

A investigação diagnóstica de pacientes para doença de Pompe começa por meio da história clínica desse paciente, principal mecanismo para que os médicos possam atentar-se para suspeita da doença. O primeiro teste a ser realizado é o DBS, mas para confirmação do diagnóstico é necessário realizar análise genética com pesquisa de mutações no gene GAA, responsável por codificar a enzima α-glicosidase ácida.9

Independentemente da forma que a doença apresente, de início na infância ou tardio, a doença de Pompe pode ser facilmente confundida com outras doenças neuromusculares, que também causam fraqueza muscular e dificuldades respiratórias. Esse é um fator que merece extrema atenção, pois pode levar a um atraso no diagnóstico significativo, até mesmo por anos, retardando o acesso do paciente à terapia adequada.
Entre as doenças que fazem diagnóstico diferencial com a doença de Pompe, a AME é a principal delas. A AME é caracterizada como uma doença rara, de cunho genético, que apresenta fraqueza e atrofia nos músculos esqueléticos. É causada pela perda de neurônios motores, que controlam o movimento muscular. A AME pode causar deficiência proximal e axial, com insuficiência ventilatória.
É fundamental ressaltar a importância de considerar a doença de Pompe na forma tardia em pacientes adultos com fraqueza proximal progressiva, associada ou não à insuficiência respiratória de gravidade variável. Isso porque o atraso no tratamento prejudica diretamente o seu sucesso, fazendo com que o paciente receba altas doses de medicações desnecessárias, sem as drogas que realmente serão eficazes para ele. Por ser uma doença rara, de progressão lenta e de manifestações muito semelhantes a outras, seu diagnóstico é subnotificado. Estima-se que o atraso no diagnóstico dessa doença possa variar em 5 a 30 anos em um terço dos casos.13,14
 

5 – Screening familiar

Por tratar-se de uma doença genética, a história familiar é extremamente importante na confirmação diagnóstica. A deficiência enzimática é ocasionada por mutações patogênicas em ambos os alelos do gene GAA12. A doença de Pompe (GSD II) é herdada como um traço autossômico recessivo. O cenário de herança mais comum é quando ambos os pais são portadores, geralmente assintomáticos. Nesse caso, em cada gravidez as chances são:
  • Primeira gestação – Há 25% de chance de a criança receber dois genes defeituosos e, portanto, herdar a doença
  • Segunda gestação – Há 50% de chance de a criança receber apenas um gene defeituoso e se tornar uma portadora da doença
  • Terceira gestação – Há 25% de chance de a criança ser completamente afetada
 
Para casais que já tiveram um filho afetado pela doença, é possível realizar o diagnóstico durante o pré-natal de uma segunda gestação. É realizado para gestações com risco aumentado e feito entre 15 e 18 semanas, por meio da análise do DNA extraído de células fetais obtidas por amniocentese, ou entre 10 e 12 semanas, por meio de biópsia de vilo corial (CVS).15