Muito se tem falado sobre os efeitos extraglicêmicos relacionados ao tratamento da diabetes mellitus (DM). Entretanto, ter como alvo a manutenção da meta glicêmica precisa ser o foco em uma estratégia de tratamento, já que alterações microvasculares e macrovasculares ocorrem como resultado de um controle insatisfatório. 

O estudo DCCT1 ilustrou a influência do controle glicêmico sobre os desfechos microvasculares e macrovasculares.

REDUÇÃO DA GLICEMIA E COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES – DCCT
Trabalhos envolvendo novos medicamentos têm apontado benefícios em termos de redução de desfechos cardiovasculares em relação aos efeitos pleiotrópicos desses fármacos.

Porém não se pode esquecer que as complicações microvasculares estão mais atreladas ao controle glicêmico. 

O estudo VADT3 incluiu uma análise do legado metabólico que a hiperglicemia determina, também vinculado à doença macrovascular.

LIÇÕES DO VADT: SEGUIMENTO DE 15 ANOS
Os efeitos epigenéticos determinados pela hiperglicemia comprometem a expressão de gene, fazendo com que os do tipo pró-inflamatório persistam mesmo depois do controle glicêmico.

Os estudos de seguimento — como o UKPDS5 e o DCCT1 — demonstraram a importância de um efeito legado, em que a instituição do tratamento precoce possibilita melhores desfechos posteriores em termos de complicações macrovasculares.

Os dados do UKPDS5 apontaram claramente a associação do controle glicêmico insatisfatório com o aumento de risco de doença cardiovascular. No entanto, esse risco já começa a se elevar bem antes do diagnóstico do DM2 e está intimamente relacionado à hiperglicemia pós-prandial. 

Uma subanálise do estudo ACCORD6 indicou que os indivíduos sem evento cardiovascular prévio ou com hemoglobina glicada (HbA1C) basal inferior a 8% apresentaram redução significativa de major adverse cardiac event (MACE) no grupo submetido à terapia intensiva.

TRATAMENTO COMBINADO
É preciso conscientizar tanto os médicos quanto os pacientes que as complicações do DM já começam a surgir antes mesmo de seu diagnóstico. 

Tal fato reforça a reflexão sobre o quão precocemente deve ser iniciada a terapia combinada. A terapia precoce oferece o envolvimento de mais mecanismos patológicos, o controle glicêmico mais precoce e, sobretudo, boa manutenção a longo prazo.

INÉRCIA TERAPÊUTICA E DIRETRIZES
As evidências atualmente indicam que, mesmo com tantos medicamentos existentes, os profissionais ainda demoram para associar um segundo ou terceiro fármaco e a iniciar a insulinoterapia, mesmo que o paciente esteja fora das metas há muito tempo.

A maioria das diretrizes estabelece como ponto de corte o valor de 7,5% de HbA1C, sugerindo o uso precoce da terapia combinada.

O último posicionamento conjunto da Sociedade Brasileira de Diabetes, da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, da Sociedade Portuguesa de Diabetologia e da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo incluiu a recomendação sobre o início da terapia combinada precoce em indivíduos com A1C mais baixa.

AS COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES E MACROVASCULARES SÃO SITUAÇÕES DISTINTAS?
Antigamente elas eram divididas. No entanto, quando ocorre uma complicação nos pequenos vasos, os grandes vasos também são atingidos, já que são irrigados justamente pelos menores (vasa vasorum). Portanto, elas têm a mesma gênese.

COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES VERSUS MACROVASCULARES
EFEITOS DIRETOS DA HIPERGLICEMIA NAS CÉLULAS BETA
A hiperglicemia leva à indução de perda de funcionalidade e de massa de células-beta pancreáticas. 

Quando a célula-beta é exposta à glicose e aos ácidos graxos livres elevados, ela pode seguir três vias:
  • Geração do estresse oxidativo para o endotélio levando à apoptose de célula-beta.
  • Algumas dessas células também podem perder a capacidade de responder aos níveis glicêmicos circulantes, ou seja, seria uma célula-beta não funcional.
  • Existe uma diferenciação dessa célula-beta de uma célula híbrida, que se comporta como uma célula-alfa, uma vez que o tônus de secreção de glucagon é bastante elevado nesse cenário. Com isso ocorre um círculo vicioso que culminará, inevitavelmente, na perda total de massa das células-beta.

HIPERGLICEMIA E LESÃO ENDOTELIAL
CONSIDERAÇÕES FINAIS
  • A maioria das pessoas com DM está acima da meta de HbA1C.
  • As diretrizes mundiais já orientam os médicos para que evitem a inércia terapêutica.
  • O primeiro passo de um tratamento adequado com o objetivo do controle glicêmico é individualizar a meta terapêutica de acordo com as características de cada paciente.
  • A terapia combinada precoce tem que se tornar uma realidade.
  • O objetivo mais importante é que o indivíduo esteja dentro da meta, pois isso determinará a prevenção de complicações tanto microvasculares quanto macrovasculares que estão diretamente ligadas à qualidade de vida.
  • Quanto mais cedo for feito o controle glicêmico, mais complicações serão evitadas e mais bem preservada será a funcionalidade da célula-beta.