A relevância da cardiomiopatia na doença de Fabry tem sido ressaltada em diversas diretrizes e protocolos de sociedades de cardiologia.1,2 Em parte, isto se deve à disponibilidade da terapia de reposição enzimática (TRE), que é capaz de alterar a evolução natural desfavorável de desfechos cardiovasculares tais como insuficiência cardíaca, arritmia e acidente vascular cerebral.3 Conheça os achados científicos que respaldam o efeito benéfico do emprego da terapia de reposição enzimática nesse cenário.4-6

A cardiomiopatia (CMP) na doença de Anderson Fabry (DAF) faz parte dos diagnósticos diferenciais das cardiomiopatias hipertróficas e sua relevância tem sido ressaltada em várias diretrizes e protocolos de sociedades cardiológicas em todo o mundo.1,2 Neste sentido, a agalsidase beta, de infusão endovenosa na dose de 1 mg/kg de peso a cada 15 dias, é uma opção segura e eficaz de reposição enzimática aprovada para uso em diversos países.7 Já são cerca de vinte anos de informações relevantes coletadas em pesquisas científicas sobre sua ação sobre a depuração e controle dos depósitos de glicoesfingolipídeos teciduais (globotriaosilesfingosina ou GB3) e a consequente melhora da função de órgãos acometidos e alívio dos sintomas da DAF.7,8 

O que ocorre no coração é um excelente exemplo destes efeitos. O acúmulo de GB3 tem início na vida fetal, quando já se observam inclusões celulares lisossômicas dos indivíduos acometidos.9 Com o passar dos anos e a depender da variante patogênica, os depósitos determinam estresse oxidativo e apoptose celular, que progridem para disfunção tecidual com risco potencial de falência orgânica funcional.9,10  Desta forma, nas formas clássicas da DAF, o achado da cardiomiopatia pode já estar presente na adolescência, enquanto nas chamadas variantes cardíacas (late onset) as alterações morfofuncionais são observadas mais tardiamente, na idade adulta.9,11

Miocárdio, endocárdio valvar e vascular, sistema de condução do impulso elétrico e demais componentes são afetados, o que resulta nos achados frequentes de hipertrofia ventricular, disfunção ventricular sistólica e diastólica, insuficiências valvares, distúrbios de condução e arritmias.12,13 Isoladamente ou em conjunto, estas manifestações determinam piora da qualidade de vida, restrição à realização de atividades habituais e risco aumentado para desfechos desfavoráveis, que incluem a necessidade de implante de marca-passo/desfibriladores cardíacos, transplante cardíaco ou mesmo risco aumentado de óbito por arritmias malignas, insuficiência cardíaca ou doença isquêmica.13,14

O emprego da TRE é capaz de alterar este cenário, e o estudo de Spinelli et al. (2004)4 apresenta dados ecocardiográficos concretos que respaldam o efeito benéfico da enzima no coração. Dentre 20 indivíduos de 6 diferentes famílias com diagnóstico confirmado de DAF, 15 foram selecionados para o estudo.4 Destes, 6 mulheres foram incluídas no grupo controle por não exibirem sinais de acometimento multissistêmico da DAF, e outros 9 indivíduos (7 homens e 2 mulheres) com alterações orgânicas típicas foram agrupados no grupo intervenção para receber infusões quinzenais de agalsidase beta na dose de 1 mg/kg de peso.4 Todos os participantes realizaram eletrocardiograma e ecocardiograma seriados em zero, 6 e 12 meses com o objetivo de detectar alterações funcionais e da massa ventricular esquerda.

Considerados dados clínicos e laboratoriais, observou-se no grupo intervenção um predomínio de indivíduos com valores de atividade enzimática muito baixos, o que fala a favor de fenótipos mais agressivos.4 Além disto, cabe ressaltar neste grupo a atenção dos pesquisadores em fatores que poderiam contribuir para a intensidade e o grau de acometimento cardíaco, tais como hipertensão arterial sistêmica, disfunção renal e uso concomitante de medicações.4 Apesar de nenhum indivíduo do grupo intervenção referir sintomas de insuficiência cardíaca, o ecocardiograma basal exibia aumento das espessuras septal e de parede posterior do ventrículo esquerdo e alterações nos parâmetros de função diastólica representados pelo tempo de desaceleração da onda E do fluxo transvalvar mitral (DT) e pelo do fluxo venoso pulmonar durante a sístole atrial (PVa, PVa VTI e Δ PVa-A).4 Fração de ejeção e diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo estavam preservados em ambos os grupos.4 

Em avaliações realizadas aos 6 e 12 meses após o início da TRE verificou-se a queda significativa da espessura do septo interventricular, da espessura relativa da parede e do valor da massa indexada pela área de superfície corpórea.4 Houve ainda melhora com significância estatística da relação E/A e do Δ PVa-A, ambos marcadores de alterações do relaxamento ventricular.4 (Figura 1)
Tais achados de Spinelli et al. (2004)4 constituem os benefícios mais precoces do emprego da TRE e demonstram uma tendência de reversão do dano causado pelos depósitos de GB3 nos folhetos cardíacos.15,16 Do ponto de vista ultraestrutural, os efeitos citotóxicos, de estresse oxidativo e inflamação transcorridos desde a vida embrionária sofrem drástica redução, a ponto de já serem obtidos benefícios estruturais e fisiológicos miocárdicos em 6 e 12 meses.4,15,16 

Estudos posteriores puderam comprovar estes e outros benefícios do emprego da agalsidase beta no conjunto do tratamento da CMP da DAF e auxiliaram na construção do conhecimento atual acerca do seu manejo clínico-medicamentoso.5,6 Achados mais robustos de regressão da hipertrofia, melhora funcional miocárdica, aumento da tolerância aos esforços, diminuição de eventos cardíacos fatais determinados por insuficiência cardíaca, infarto miocárdico e morte arrítmica foram observados com o uso continuado da TRE ao longo dos anos.5,6

Os avanços tecnológicos dos métodos de diagnóstico radiológico não invasivos possibilitaram a observação mais detalhada dos efeitos da TRE e a comprovação do maior benefício terapêutico que se obtém quando a TRE é instituída em fases mais precoces da doença.17,18

Novas técnicas ecocardiográficas, como a avaliação da deformidade miocárdica pelo uso do strain derivado do speckle tracking, permitiram a detecção de alterações funcionais da contratilidade segmentar e global do VE antes do aparecimento de alterações morfológicas, bem como o diagnóstico diferencial com outras formas de hipertrofia.19,20 O emprego da TRE e a consequente depuração dos depósitos de GB3 manifestam-se por melhoras do strain global longitudinal e do radial, bem como pela regressão da hipertrofia em níveis variados.20-22

O mesmo raciocínio é válido para a ressonância magnética cardíaca.20 A técnica de realce tardio com gadolínio, pela evidência da fibrose mesocárdica mais frequentemente em porção basal de parede inferolateral do ventrículo esquerdo, agrega valor prognóstico e justifica resultados mais modestos com o uso da TRE na reversão da hipertrofia miocárdica.20,23,24 O uso da técnica do mapa T1 com avaliação do volume extracelular do cardiomiócito tornou mais acuradas a avaliação, a quantificação e a caracterização das lesões cardíacas e auxilia na diferenciação com outras formas de CMP hipertróficas pelo seu comportamento singular de intensidade mais baixa.20,25

Diante do exposto, é correto dizer que a TRE trouxe melhorias substanciais na qualidade de vida e na evolução da DAF, principalmente do ponto de vista cardiovascular.26 Os benefícios são mais significativos quando a TRE é instituída mais precocemente, momento em que os marcadores de doença crônica ainda não estão presentes e quando a adesão à TRE é adequada, garantindo a administração regular das infusões. 20,26