Introdução

A doença de Pompe (DP), em especial a forma de início tardio, é um grande desafio diagnóstico, devendo o médico ter em mente essa entidade; caso contrário, poderá não identificar uma doença que tem possibilidade de tratamento.

A primeira descrição dessa doença foi por meio de uma tese de graduação do patologista holandês Johannes Cassianus Pompe, em 1932, intitulada “Cardiomegalia Glycogenica”1, que descrevia os achados patológicos de um bebê falecido com essa condição.

Por muito tempo, pensou-se que essa doença rara afetava somente bebês, porém, após descoberta do lisossomo em 1955 e da relação entre o acúmulo de glicogênio muscular e a deficiência de alfa-glicosidase ácida (GAA) em 1965, também começaram a surgir diagnósticos de casos de início tardio.

A enzima alfa-glicosidase ácida, em última análise, faz a quebra do glicogênio em glicose dentro dos lisossomos;
assim, a sua ausência ou deficiência traz acúmulo de glicogênio, em especial fibras musculares, até “inchá-los”, rasgando-os e acumulando glicogênio nos músculos, rompendo as unidades contráteis e prejudicando a função muscular.

A DP, condição autossômica recessiva, foi classificada clinicamente como início precoce e início tardio, havendo, nesta última, a forma juvenil e a adulta, caracterizada fortemente, mas não só, por anormalidades musculares.

O quadro clínico da forma precoce é caracterizado por fraqueza muscular e cardiomegalia precoce com desfecho fatal rapidamente progressivo, geralmente ao redor do primeiro ano de vida e de atividade da enzima menor que 1%2.

Já o quadro clínico da forma tardia é muito variável, com início notado pelo paciente ou por familiares aleatórios.
Apesar da sintomatologia ligada ao sistema muscular ser predominante, também se notam anormalidades em outros órgãos, bem como a atividade enzimática entre 1% a 30% do valor normal com progressão mais lenta3. O fato de haver diminuição de força nos quatro membros e/ou na musculatura paravertebral associada à espirometria com redução da capacidade vital forçada, existindo ou não alteração clínica respiratória, representa sinal de alerta para DP (“red flag”)3.

A partir da descoberta da localização do gene da GAA e sua clonagem nos anos de 1979 e 19864, uma enzima que reduzia o acúmulo de glicogênio conseguiu ser produzida em laboratório em 1998. Daí para estudos em humanos foi questão de tempo, e, em 2006, foi aprovada a terapia de reposição enzimática para DP de início precoce5, dando grande impulso na possibilidade de tratamento, se não curativo, redutor de impacto da doença na vida do paciente.

Para melhor exemplificar as características clínicas da forma de início tardio (começo após um ano de idade sem cardiomegalia, variando na abertura dos sintomas até acima da sexta/sétima década de vida) em termos de publicação nacional com repercussão internacional, em 2016 um grupo de especialistas elaborou a Diretriz para o diagnóstico, tratamento e acompanhamento clínico de pacientes com doença de Pompe juvenil e do adulto, como pode ser visto na tabela a seguir3.

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As características mais encontradas na DP de início tardio são fraqueza muscular de cintura escapular e pélvica com elevação discreta de creatinofosfoquinase (CPK – marcador muscular) em cerca de 80%, insuficiência respiratória ao redor de 79% e disfunção diafragmática em torno de 38%6.

A evolução do tratamento da doença de Pompe permitiu aos médicos maior conhecimento sobre a doença e um maior envolvimento no diagnóstico, em especial nas formas de início tardio e em diferentes características clínicas além da fraqueza muscular e da dificuldade respiratória. A seguir, apresento um caso atípico na sua apresentação, sem déficit muscular, com fadiga, dor pós-exercícios e CPK elevadas persistentes fora do período de esforço7.

Relato de caso

Doença de Pompe juvenil
CPK elevada. Fadiga muscular e dor após exercícios, sem fraqueza muscular


ACAD, 11 anos, sexo feminino, branca, primeira criança de pais não consanguíneos, com pré-natal realizado durante toda a gravidez, gestação a termo e parto normal, sem intercorrências. Desenvolvimento neuropsicomotor dentro dos limites normais.

Ao redor dos 10 anos de idade apresentou febre, dores pelo corpo generalizadas e feridas nos lábios. Foi diagnosticada com mononucleose. Nessa época foram realizados exames laboratoriais que mostraram elevação de enzimas hepáticas TGO/TGP.

Após o final da infecção viral, esses exames foram repetidos e continuavam alterados, assim como as dores pelo corpo e a fadiga após exercícios não cansativos, como andar de bicicleta por alguns minutos, brincar de pega-pega, sendo investigada com CPK que mostrou elevação entre duas a três vezes o valor máximo normal. Foi referida a clínica neuromuscular, tendo sido investigado para miopatia metabólica tipo McArdle, apesar de não apresentar “second wind” ou alteração na coloração urinária.

O teste de isquemia foi negativo e o resultado do teste para avaliação de anormalidades de doença muscular lipídica (jejum de 24–36 horas) foi normal. A eletroneuromiografia estava dentro dos limites da normalidade. Como o quadro clínico de dor após exercícios leves e fadiga sem déficit de força e CPK elevadas continuavam, foi realizada biópsia muscular e teste de gota seca em papel filtro (DBS) para doença de Pompe.
 
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A biópsia muscular foi realizada no bíceps após consentimento informado dos responsáveis e mostrava uma discreta miopatia vacuolar, com alguns vacúolos contendo aumento de glicogênio pelo PAS e aumento da atividade lisossomal pela reação de fosfatase ácida.
 
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Já a avaliação da atividade enzimática por meio da gota seca em papel filtro (DBS) revelou severa redução da atividade do GAA (0,4umol/l/h de proteína, sendo o valor normal maior que 3umol/l/h). O padrão ouro de sequenciamento do gene GAA foi solicitado e mostrou duas mutações em heterozigose (c.-32-13T > G e c.655G > A p.G219R), confirmando doença de Pompe, classificada em forma juvenil de início precoce. A avaliação respiratória não constatou nada de anormal.

Apesar de não haver fraqueza muscular, mas já existirem sintomas clínicos e sinais na biópsia muscular da atividade da doença (não foi realizada na época RNM de corpo inteiro em busca de atrofias ou modificação gordurosa muscular), após discussão do caso com a família foi iniciado tratamento de reposição enzimática com alfa-glicosidase ácida na dose usual, que se mantém até os dias de hoje.

Acompanhamento por 10 anos

O acompanhamento clínico durante cerca de 10 anos com o uso quinzenal de terapia de reposição enzimática mantém a paciente ativa, levando vida normal para a faixa etária: estuda, trabalha, namora e pratica exercícios leves, ainda com fadiga muscular e dor pós-exercícios mais extenuantes. Não apresenta outros sintomas como fraqueza muscular, disfunção respiratória (tanto clínica quanto por espirometria), deformidades na coluna, macroglossia, hepatomegalia etc. Apesar do inconveniente de, a cada 15 dias, submeter-se a TRE em ambiente hospitalar em esquema de “hospital-dia”, sente-se feliz e realizando seus sonhos (segundo informações da própria paciente).

Comentários

Este relato de caso ilustra um caso atípico de paciente com início tardio de doença de Pompe na forma juvenil, sem fraqueza muscular, mas com fadiga e dores musculares após exercícios e CPK elevada, estando em TRP há 10 anos sem piora clínica e com vida normal.


Uma revisão sistemática de literatura publicada por Chan et al. em 2017 pelo grupo da Drª. Priya Kishnani, autoridade mundial no assunto, detalhou o fenótipo emergente na doença de Pompe de início tardio8 e mostrou que, além dos sintomas mais frequentes de fraqueza muscular de cinturas e de membros, dor e fadiga não relacionadas à duração da doença podem ser manifestações iniciais. As dores são geralmente nas costas, ombros e coxas e porção proximal das pernas, sendo duas vezes mais prevalentes do que em indivíduos não afetados por DP, e podem ser devido a problemas de postura por estresse mecânico, dor muscular e dor por fadiga. Já a fadiga pode ser ou por alteração emocional ou por cansaço físico. Em muitos pacientes, manifesta-se em decorrência de fraqueza da musculatura respiratória. No caso da nossa jovem paciente, tanto a dor muscular quanto a fadiga se devia aos exercícios físicos, não havendo anormalidades
respiratórias ou fraqueza muscular nem comprometimento emocional. 
A decisão de iniciar TRP, apesar de não haver fraqueza muscular ou alteração respiratória, o que se mantém até os dias de hoje em revisões clínicas e avaliações de exames pneumológicos periódicos, deveu-se a já existência de comprometimento muscular na biópsia muscular e, segundo Hagemans et al.9, a cada ano que passa após o diagnóstico de DP, a possibilidade da cadeira de rodas ser necessária é de 13% e o suporte respiratório é de 8% (ambos com p= 0,001). Assim, pensou-se que, apesar da necessidade de a paciente submeter-se de 15 em 15 dias a tratamento endovenoso, poderia ser prevenida a piora no quadro clínico com o passar do tempo.