Artigo desenvolvido a partir da análise do estudo:

 

Efficacy and safety of alemtuzumab through 9 years of follow-up in patients with highly active disease: post hoc analysis of CARE-MS I and II patients in the TOPAZ extension study Ziemssen T, Bass AD, Berkovich R et al. CNS Drugs. 2020;34(9):973-88.


Introdução

O ano de 2020 trouxe importantes acontecimentos que impactaram o mundo e, provavelmente, a percepção sobre a saúde e a ciência. Não obstante, no que tange à neuroimunologia relacionada às doenças desmielinizantes, o ano trouxe publicações e insights significativos sobre seu impacto na esclerose múltipla (EM) e o potencial das terapias de alta eficácia no controle da doença em curto e longo prazo.

A Multiple Sclerosis International Federation publicou, em setembro de 2020, o novo Atlas Mundial da Esclerose Múltipla, com a estimativa de que existem 2,8 milhões de pessoas com EM.1 Houve um aumento da prevalência em todas as regiões do globo, incluindo crianças e adolescentes com menos de 18 anos.1

A publicação afirma, ainda, que “um diagnóstico precoce abre a janela para uma intervenção efetiva precoce, com terapias modificadoras de doenças, e oferece a possibilidade de adiar o acúmulo de incapacidades”.1

Outra publicação significativa foi o artigo divulgado por Stankiewicz e Weiner (2019), uma análise crítica sobre a expansão do conhecimento dos mecanismos imunopatológicos, da capacidade técnica e preditiva dos aspectos clínicos e exames complementares e nossa interpretação clínica, postulando que as terapias de alta eficácia utilizadas precocemente são recomendadas a todos os pacientes portadores de EM.2

Por fim, o artigo TOPAZ, comentado nesta publicação, segue a linha de 2020. Trata-se de outro artigo de grande importância que traz os dados de longo prazo sobre a evolução de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR), que participaram dos estudos pivotais tratados com alentuzumabe, uma medicação considerada de alta eficácia, comparada ao efeito terapêutico do tratamento de plataforma com betainterferona 1a SC (INF 1a SC).3

Estudo TOPAZ3


O estudo TOPAZ incluiu pacientes que participaram dos estudos pivotais CARE-MS I e II (por 2 anos). O artigo apresenta os dados de eficácia e de segurança do alentuzumabe em pacientes com quatro definições clínicas diferentes de esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa (highly active patients) acompanhados por 9 anos, até outubro de 2018.

O conceito primário de doença altamente ativa caracteristicamente considera a presença confirmada de dois ou mais surtos clínicos no último ano antes da inclusão nos estudos, com a presença de uma ou mais lesões gadolínio positivas (ativas) nos exames de ressonância magnética do crânio, correspondendo a 28% dos pacientes do CARE-MS I (n=105) e 24% do CARE-MS II (n=103). Outras definições para doença altamente ativa foram incluídas no estudo:

Definição alternativa 1 de doença altamente ativa:


Prioriza os surtos clínicos – dois ou mais, independentemente das lesões na imagem, no ano anterior à inclusão no estudo, correspondendo a 54% da população do estudo.

Definição alternativa 2:


Prioriza a carga de lesões na ressonância magnética – um surto ou mais – e três ou mais lesões gadolínio positivas na ressonância no momento da inclusão no estudo, sendo 21% da amostra nesta definição.

Definição alternativa 3:


Prioriza a falha à terapia imunomoduladora anterior – um surto clínico ou mais e pelo menos uma lesão gadolínio positiva no ano anterior à inclusão no estudo, durante o tratamento com outra droga modificadora da doença, correspondendo a 22% do total (como os pacientes do CARE-MS I eram virgens de tratamento, nenhum foi considerado nesta definição).

Ao longo dos anos 3-9, 56% dos pacientes com doença altamente ativa no CARE-MS I e 43% no CARE-MS II tratados com alentuzumabe não receberam nenhum ciclo adicional de tratamento nem outra DMT, comparados a 55% e 41% dos pacientes nas populações gerais do CARE-MS I e II, respectivamente.

Cerca de 53% dos pacientes com doença altamente ativa, no grupo da definição primária, permaneceram livres de surtos ao longo de 9 anos e não precisaram de novos tratamentos modificadores de doença ou dose adicional de alentuzumabe. Em relação aos escores da Escala de Incapacidade Funcional Expandida (EDSS – Kurtzke, 1983), 65% dos pacientes apresentaram EDSS estável ou com melhora. Porém, apesar dos provenientes do CARE-MS I permanecerem com EDSS estável, os provenientes do CARE-MS II apresentaram um incremento de 0,35 na média do EDSS. Veja os gráficos 1 e 2.
Outro dado importante: mais de 55% dos pacientes tratados com alentuzumabe permaneceram livres de progressão sustentada das incapacidades físicas em avaliações periódicas de 6 em 6 meses, bem como mais de 49% apresentaram melhora das incapacidades neurológicas.

Quanto aos achados radiológicos, mais de 60% dos pacientes tratados com alentuzumabe com a doença altamente ativa no grupo primário apresentaram-se livres de atividade radiológica, o que foi evidenciado por ressonância magnética ao longo de 9 anos (gráfico 3). Em relação ao critério de NEDA (No Evidence of Disease Activity – Nenhuma Evidência de Doença Ativa), mais de 53% neste grupo de pacientes atingiu NEDA no mesmo período.

Perfil de eficácia3


A segurança do tratamento se mantém semelhante nesse grupo de pacientes e no longo prazo, mas cabe ressaltar que o tratamento com alentuzumabe requer monitorização periódica e intercorrências potenciais podem suceder e devem ser minimizadas, considerando a seleção adequada de pacientes e a adesão ao protocolo de monitorização previsto em bula.

Em todas as quatro definições de pacientes com a doença altamente ativa, os resultados são reproduzidos em 9 anos, demonstrando a eficácia sustentada do tratamento com alentuzumabe em todos os parâmetros analisados.

Os pacientes que atenderam à definição alternativa 2 tiveram maiores escores de EDSS, menor probabilidade de permanecerem livres de surtos clínicos e de atividade radiológica e uma tendência à perda de volume cerebral mais acentuada na análise acumulativa; consequentemente, há maior chance de atingir NEDA sustentado ao longo dos anos 3-9, principalmente aqueles tratados com terapia de plataforma no início e que já apresentavam os critérios de alta atividade.

Surtos clínicos frequentes e alta carga de lesões no início da EMRR são preditivos de progressão rápida da doença, tornando o controle rápido e precoce da atividade inflamatória uma necessidade não atendida.

O tratamento com alentuzumabe é recomendado por diretrizes terapêuticas em guidelines nacionais e internacionais como droga modificadora da doença para o tratamento de pacientes com formas altamente ativas de EMRR, e reconhecemos aqui quatro definições clínicas alternativas para a identificação desses pacientes. Um olhar atento pode observar que, na prática clínica, há muitos pacientes que apresentam essas características.

A evolução do tratamento de pacientes com esclerose múltipla nos últimos 20 anos foi muito além do incremento de novos medicamentos no arsenal terapêutico, incluindo ainda, uma extraordinária expansão do conhecimento e da compreensão sobre os mecanismos imunopatológicos envolvidos na doença, os quais já podem ser identificados nos aspectos clínicos, nos métodos de diagnóstico por imagem e do líquido cefalorraquidiano.

Não há mais dúvidas de que a doença se manifesta de modo individual e com intensidades diferentes no que diz respeito à atividade inflamatória, à capacidade de regeneração tecidual, ao acúmulo de incapacidades e ao perfil degenerativo, mas é certo que os processos patológicos estão interligados. Portanto, os pacientes devem ser tratados de modo personalizado a fim de controlar a evolução da doença em curto e longo prazo.

É evidente que a intervenção precoce com terapias de alta eficácia evita a compartimentalização da doença no tecido neuronal e reduz o risco de evolução degenerativa ou progressão, fornecendo, para essas pessoas, a perspectiva de um futuro com menos limitações neurológicas.