1. INTRODUÇÃO

Apesar de evidências a favor da hiperglicemia como fator determinante no desenvolvimento de complicações crônicas no diabetes tipo 1 (DM1)1,2, dados recentes obtidos de 25.529 jovens e adultos com DM1 nos Estados Unidos revelaram que apenas 21% dos adultos com DM1 alcançam a meta de hemoglobina glicada (HbA1c) <7% recomendada pela Associação Americana de Diabetes (American Diabetes Association – ADA), enquanto 37% alcançam HbA1c <7,5%3.

Antes disso, um estudo realizado em 28 clínicas públicas de 20 cidades brasileiras, com 1.774 pacientes adultos com DM14, já tinha encontrado que a maioria dos pacientes não atingiu as metas de controle metabólico e uma proporção substancial não foi rastreada para complicações do diabetes.

Neste cenário, novos estudos de vida real globais, preferencialmente com a participação do Brasil, podem potencialmente fornecer informações comparativas para estabelecimento de estratégias públicas de enfrentamento dessa situação. O Estudo da Glicemia de Adultos com DM1 (Study of Adults’ GlycEmia in T1DM – SAGE) tem estas características5.

2. CONTROLE GLICÊMICO NO SAGE
O SAGE foi um estudo multinacional, não intervencionista, transversal e observacional, em adultos com idade ≥26 anos e DM1 por ≥1 ano5. Os dados foram coletados em uma única visita e analisados de acordo com grupos de idade pré-definidos (26-44, 45-64 e ≥65 anos).

Os participantes foram recrutados em 17 países diferentes, avaliados de acordo com as seguintes regiões: Ásia (Índia, Japão e Tailândia; n = 780), Europa Oriental (Bulgária, Croácia, Sérvia e Ucrânia; n = 996), América Latina (Argentina, Brasil, Chile e Colômbia; n = 488), Oriente Médio (Irã e Arábia Saudita; n = 444) e Europa Ocidental (França, Alemanha, Itália e Reino Unido; n = 1.150)5.

O desfecho primário era a proporção de participantes que atingiram HbA1c <7,0% em cada faixa etária. Os desfechos secundários incluíram a incidência de hipoglicemia, hipoglicemia grave e hiperglicemia grave causando cetoacidose diabética, e o tratamento do DM1.

Com respeito ao controle glicêmico, o estudo SAGE mostrou que menos de um quarto dos pacientes conseguem atingir HbA1c <7,0%, como observado em outros estudos3,4. No total, 43,4% dos pacientes tinham HbA1c ≥8% e 20,1% dos pacientes tinham HbA1c ≥9%5.
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2021/03/estudo-sage-comentado/Figura-1---Porcentagem-de-paciente-com-HbA1c.ashx?w=481&hash=2192A9EF32CEAA6D46206A0D42A4DC73
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2021/03/estudo-sage-comentado/Figura-2---Idades.ashx?w=828&hash=6A944AF49D7B741EF2350A067F2D386B
O estudo também mostrou a relação entre o nível de controle glicêmico e as características dos participantes, reforçando a necessidade de uma abordagem individualizada6. No geral, 20,9% dos participantes (IC 95%: 19,6 a 22,2) alcançaram a meta de HbA1c definida pelo médico de modo individualizado. As metas foram definidas entre 7%-7,5% para a maioria dos participantes (55,9% no geral), porém, para 27,2% dos pacientes com idade ≥65 anos os alvos de HbA1c ficaram entre 7,5% e 8%. Possivelmente também por isso, o subgrupo que atingiu o maior percentual de cumprimento de meta foi o subgrupo com idade ≥65 anos (26,2%). O cumprimento de alvos individualizados foi maior na Europa Ocidental (23,9% [21,5% a 26,5%]) e menor no Oriente Médio (14,4% [11,3% a 18%]).

3. HIPERGLICEMIA NO SAGE

A cetoacidose diabética (CDA) é uma das principais causas de mortalidade em crianças com DM17, e acarreta importantes custos de saúde. Dados em adultos com DM1 são mais escassos. Em uma revisão sistemática da literatura publicada em 20178, os parâmetros mais frequentemente relatados que se correlacionaram com eventos de CAD em adultos com DM1 foram: HbA1c mais alta ou mau controle glicêmico; status socioeconômico mais baixo (com base na renda, educação formal e seguro privado ou alguma combinação destes); depressão/sintomas psiquiátricos ou diagnóstico inicial; e sexo feminino.

No SAGE, a incidência de hiperglicemia grave levando a CAD nos seis meses anteriores foi no geral de 4,2% e foi menor na faixa etária ≥65 anos em comparação com as demais faixas etárias6.

O SAGE identificou os seguintes fatores como os mais frequentes predisponentes à CAD6:
• Infecções;
• Não uso da insulina;
• Intoxicação alimentar;
• Dieta cetogênica;
• Mau funcionamento da bomba de insulina.

Os fatores predisponentes mais frequentes para CAD no SAGE (infecção e falta de dose de insulina) tiveram proporções similares em todas as faixas etárias6. Já o mau funcionamento da bomba, fator predisponente em 13,6% dos participantes com CAD, diminuiu com a idade, concordante com a menor utilização à medida que a idade aumenta6
Em um total de 611 pacientes com DM1 estabelecido (53,7% mulheres), um registro de ocorrências realizado na China9 encontrou fatores de risco semelhantes para CAD: gênero feminino (risco relativo – RR = 2,12); taxa de reembolso médico <50% (RR = 1,84); dieta não controlada (RR = 1,76); tabagismo (RR = 2,18); e controle glicêmico deficiente/HBA1c 1,0% acima do recomendado pela Sociedade Chinesa de Diabetes e pela ADA (RR = 1,15).

O SAGE identificou ainda os fatores predisponentes mais frequentes para CAD nos seis meses anteriores por faixa etária6
 
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2021/03/estudo-sage-comentado/Figura-4---Fatores-predisponentes-CAD-2.ashx?w=659&hash=25C900CEE3F97CED17BE1C5498F627DE
Número de episódios por paciente, média (DP)
 
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2021/03/estudo-sage-comentado/Figura-5---Hiperglicemia-grave-levando-a-CAD.ashx?w=624&hash=DF6F2B4F6A49A3EC8C760E646F2279D7
Dos participantes que experimentaram hiperglicemia grave levando à CAD dentro dos últimos seis meses, 46,9% tiveram internação associada7. Segundo o próprio artigo, essas internações podem ter sido subnotificadas, visto que os médicos que realizaram os relatos podem não ter tido contato com os pacientes na sala de emergência. Vale ainda ressaltar que as taxas de hiperglicemia grave levando à CAD variaram de 2,3% na Ásia a 6,7% na Europa Ocidental.

4. HIPOGLICEMIA NO SAGE

Durante o DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)1, a terapia intensiva para diabetes e média de HbA1c em torno de 7% foram associadas a um aumento de três vezes na taxa de hipoglicemia grave (HG, definida pela necessidade de assistência) em comparação com a terapia convencional e média de HbA1c de 9% (61,2 versus 18,7 por 100 pacientes-ano).

Na sequência, na coorte do EDIC (Epidemiology of Diabetes Inverventions and Complications), não causou surpresa que uma história de HG durante o DCCT e níveis mais baixos de HbA1c no EDIC foram os dois principais fatores associados a um risco aumentado de HG10.

Na China, além da CAD, também a HG é comumente encontrada na prática clínica diária. Fatores de risco significativos encontrados para HG incluíram sexo masculino (RR = 1,71), taxa de reembolso médico <50% (RR = 1,36), maior duração do DM1 (por aumento de 5 anos, RR = 1,22), baixo peso (RR = 1,44), dieta não controlada (“nunca controlada” ou “às vezes controlada” versus “normalmente controlada”, RR = 2,09 ou 2,02, respectivamente), atividade física <150min/semana (RR = 1,66), presença de neuropatia (RR = 1,89), tabagismo (RR = 1,48) e menores valores de HbA1c (por redução de 1,0%, RR = 1,46). Além disso, 81,1% dos episódios de HG ocorreram em 16,2% dos pacientes com eventos recorrentes (dois ou mais episódios). 

O estudo SAGE também mostrou que a incidência de hipoglicemia foi alta e semelhante entre todas as faixas etárias, com 12% dos pacientes apresentando, pelo menos, um episódio de HG nos seis meses anteriores6.
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2021/03/estudo-sage-comentado/Figura-6---Hipoglicemia-sintomtica-por-idade.ashx?w=642&hash=B1F67C61FA7431065F107B0207C503AA
5. TRATAMENTO DO DM1 NO SAGE

Dentre os desfechos secundários do SAGE, encontra-se a forma de tratamento do DM1, que incluiu o uso de insulinas por tipo e frequência, método de automonitoramento da glicemia, com o dispositivo usado e a frequência, conformidade com a dieta e aconselhamento de estilo de vida.

Injeções/canetas, bombas ou uma combinação dos dois foram usados por 79,9%, 19,9% e 0,2% de participantes, respectivamente. Análogos de insulina basal de longa ação (IB) (primeira geração [insulina glargina 100U/ml; insulina detemir] ou de segunda geração [insulina glargina 300 U/ml; insulina degludec]) foram usados por 63,1% dos participantes e a frequência de uso aumentou com a idade.

Taxa de adesão aos diferentes tipos de tratamento com insulina no SAGE5,6
 
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2021/03/estudo-sage-comentado/Figura-7---Taxa-de-adeso-aos-tratamentos-com-insulina-para-DM1.ashx?w=483&hash=A046F2A9ED2BD09D644B95E988066745
Dosagem e titulação
O SAGE revelou que grande parte dos pacientes não titula sua IB frequentemente5,6. Ou seja, 27,5% dos participantes ajustaram sua dose de IB menos do que uma vez por mês, e isso foi mais comum nas faixas etárias mais jovens. Em comparação, 54,7% dos participantes no geral ajustaram as doses de insulina de curta ação mais de uma vez por semana. É interessante ressaltar que acima de 50% dos participantes da América Latina ajustaram sua dose de IB menos de uma vez por mês5,6.
 
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2021/03/estudo-sage-comentado/Figura-8---Praticas-de-ajuste-de-dose-de-insulina.ashx?w=484&hash=3635892CC22A71900CF02ADF6B77291A
Tratamentos associados para diminuição da glicemia
Globalmente, 11,1% dos participantes usaram ≥1 medicamento para reduzir a glicose além da insulina, mais comumente metformina (9,3%)5,6. O uso de metformina aumentou com a idade (6,9% no grupo de 26-44 anos; 11,7% no grupo ≥65 anos), foi mais comum na América Latina e no Oriente Médio (13,7% e 19,4%, respectivamente) e menos comum na Europa Oriental (3,6%)5,6. O uso de inibidores do cotransportador de sódio e glicose-2, inibidores das alfa-glicosidases e agonistas do receptor do GLP-1 foi baixo (1,2%, 1,1% e 0,3%, respectivamente)5,6. O uso de glitazonas, sulfonilureias ou inibidores da dipepetidil peptidase-4 em qualquer momento desde o diagnóstico de DM1 era um critério de exclusão no SAGE.

6. USO DA TECNOLOGIA NO SAGE

A tecnologia tem estado cada vez mais presente no ambiente médico, e tem auxiliado no diagnóstico e tratamento de diversas doenças, incluindo o diabetes11. Porém, de acordo com o SAGE, o uso da tecnologia por pacientes com DM1 ainda está muito restrito a tecnologias de monitorização, como a utilização dos medidores de glicose no sangue por punção digital ou glicosímetro, usados pela maioria dos participantes em todo o mundo (92%), sem variação por faixa etária5,6.
 
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2021/03/estudo-sage-comentado/Figura-9---Uso-de-tecnologia-em-diabetes-por-faixa-etaria.ashx?w=487&hash=C5D1F9BF015A5EF88941CB7988ED3807
Houve uma tendência para redução na proporção de pacientes que usavam o medidor de glicose contínuo (23,2% globalmente) com a idade: 24,4% e 20,1% nas faixas etárias de 26–44 e ≥65 anos, respectivamente5,6. O uso da bomba de insulina (19,5% no geral) também diminuiu com a idade (23,4% nos grupos mais jovens e 10,9% nos mais velhos), com maior proporção na Europa Ocidental (42,3%)5,6. Exceto para a América Latina, as bombas de insulina foram usadas por uma proporção maior de indivíduos mais jovens do que mais velhos. Além disso, mais da metade (56,5%) das pessoas que usou bombas de insulina relatou que elas são extremamente fáceis de usar. Quando as tecnologias foram usadas, a maioria dos entrevistados relatou que eram extremamente fáceis de operar, sugerindo que a compreensão para estes indivíduos não foi uma barreira12.

Aplicativos que auxiliam no ajuste da medicação
O estudo também aponta que o auxílio na titulação através de aplicativos (apps) ainda tem pouca permeabilidade entre os pacientes. No geral, o uso de aplicativos de suporte de dosagem foi baixo (4,6%), como o uso de outros tipos de aplicativos, e na maioria dos casos (89,2%) o uso foi recomendado por um membro da equipe de saúde do usuário5,12. Em geral, os participantes mais jovens eram mais propensos a usar aplicativos do que os participantes mais velhos. Por exemplo: 14,3% dos mais jovens e 5,5% dos subgrupos mais velhos usaram um app para auxiliar no seguimento da dieta e na contagem de carboidratos12.

7. CONCLUSÃO

Por meio do SAGE, é possível perceber que adultos com DM1 apresentam controle glicêmico subótimo independentemente da idade e que as metas de HbA1c individualizadas e recomendadas pelas diretrizes muitas vezes não são atingidas5,6. O baixo percentual no alcance foi comparável aos resultados de outros estudos3,4.

Um grande número de desafios ainda persiste e inclui tanto a redução de casos de cetoacidose como a prevenção da hipoglicemia, sem prejuízo do bom controle do diabetes. Além disso, opções para introdução de tecnologias capazes de auxiliar nessas tarefas, notadamente subutilizadas pelos pacientes, deveriam ser exploradas onde os recursos permitem12.

TOUJEOD (insulina glargina). INDICAÇÕES: TOUJEO 300 U/mL é indicada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 e 2 em adultos e crianças a partir de 6 anos que necessitam de insulina basal para controle da hiperglicemia. CONTRAINDICAÇÕES:TOUJEO ESTÁ CONTRAINDICADA EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE À INSULINA GLARGINA OU A QUALQUER UM DOS COMPONENTES DA FÓRMULA. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS: O tratamento com insulina requer técnicas de injeção adequadas e constante vigilância para a possibilidade de hiper e hipoglicemia. Os pacientes e seus familiares devem saber quais passos devem tomar se ocorrer ou houver suspeita de hiper ou hipoglicemia. Na ocorrência de controle de glicemia insuficiente ou tendência de ocorrência de episódios hipo ou hiperglicêmicos todos os fatores relevantes devem ser revistos antes de considerar um ajuste de dose. Os pacientes devem realizar a rotação contínua do local da injeção para reduzir o risco de desenvolver lipodistrofia e amiloidose cutânea localizada. Há um risco de absorção retardada de insulina e piora do controle glicêmico após injeções de insulina em locais com essas reações. Gravidez e lactação: Não existem estudos clínicos controlados com o uso de TOUJEO 300 U/mL em mulheres grávidas. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA.  Categoria de risco na gravidez: Lactação: Ajustes das doses de insulina e dieta podem ser necessários em mulheres que estão amamentando. Pacientes pediátricos a partir de 6 anos de idade: Ao trocar insulina basal por TOUJEO 300U/mL, a redução da dose de insulina basal e em bolus precisa ser considerada individualmente. A segurança e eficácia de TOUJEO 300 U/mL não foi estabelecida em pacientes pediátricos menores de 6 anos. Pacientes com insuficiência renal: TOUJEO 300 U/mL pode ser utilizado em pacientes com insuficiência renal. Pacientes idosos: Nos idosos, a deterioração progressiva da função renal pode levar a uma redução estável das necessidades de insulina. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: UM AUMENTO NO EFEITO DE REDUÇÃO DE GLICEMIA E NA SUSCEPTIBILIDADE À HIPOGLICEMIA PODE OCORRER NO USO CONCOMITANTE DE, P.EX., ANTI-HIPERGLICÊMICOS, INIBIDORES DA ECA, SALICILATOS, DISOPIRAMIDA, FIBRATOS, FLUOXETINA, INIBIDORES DA MAO, PENTOXIFILINA, PROPOXIFENO E ANTIBIÓTICOS SULFONAMÍDICOS. UMA DIMINUIÇÃO NO EFEITO DE REDUÇÃO DE GLICEMIA PODE OCORRER COM O USO CONCOMITANTE DE CORTICOSTEROIDES, DANAZOL, DIAZÓXIDO, DIURÉTICOS, AGENTES SIMPATOMIMÉTICOS (COMO EPINEFRINA, SALBUTAMOL, TERBUTALINA), GLUCAGON, ISONIAZIDA, DERIVADOS DA FENOTIAZINA, SOMATROPINA, HORMÔNIOS DA TIREOIDE, ESTRÓGENOS E PROGESTÁGENOS (P.EX.: EM CONTRACEPTIVOS ORAIS), INIBIDORES DA PROTEASE E MEDICAÇÕES ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS (POR EXEMPLO, OLANZAPINA E CLOZAPINA). OS BETABLOQUEADORES, CLONIDINA, SAIS DE LÍTIO E ÁLCOOL PODEM TANTO POTENCIALIZAR OU DIMINUIR O EFEITO DA INSULINA NA REDUÇÃO DA GLICEMIA. A PENTAMIDINA PODE CAUSAR HIPOGLICEMIA, QUE PODE ALGUMAS VEZES SER SEGUIDA POR HIPERGLICEMIA. ALÉM DISSO, SOB A INFLUÊNCIA DE MEDICAMENTOS SIMPATOLÍTICOS COMO, P.EX., BETABLOQUEADORES, CLONIDINA, GUANETIDINA E RESERPINA, OS SINAIS DE CONTRARREGULAÇÃO ADRENÉRGICA PODEM FICAR REDUZIDOS OU AUSENTES. Reações adversas: Hipoglicemia: Pode ocorrer hipoglicemia caso a dose de insulina seja muito alta em relação às necessidades de insulina. Episódios hipoglicêmicos severos ou prolongados podem ser de risco à vida. Visão: Uma alteração acentuada nos níveis glicêmicos pode causar distúrbios visuais temporários. Em pacientes com retinopatia proliferativa, episódios hipoglicêmicos severos podem causar perda transitória da visão. Lipodistrofia: Pode ocorrer lipodistrofia no local da injeção e retardo da absorção da insulina em 1 a 2% dos pacientes. Posologia e modo de usar: TOUJEO deve ser administrado 1 vez ao dia por injeção tecidual subcutânea. Não deve ser administrado intravenosamente. TOUJEO 300 U/mL não deve ser utilizada em bombas de infusão de insulina. TOUJEO é uma solução límpida, não necessitando de ressuspensão antes do uso. USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 6 ANOS). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Registro MS 1.8326.0334. Para maiores informações antes de sua prescrição, favor ler a bula completa do produto. "AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.” – IB100920. Data da ultima revisão: 19/10/2020;   

TOUJEO É CONTRAINDICADA EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE À INSULINA GLARGINA OU QUALQUER UM DOS SEUS COMPONENTES DA FÓRMULA. UM AUMENTO NO EFEITO DA REDUÇÃO DA GLICEMIA E NA SUSCEPTIBILIDADE À HIPOGLICEMIA PODE OCORRER NO USO CONCOMITANTE DE ANTIDIABÉTICOS ORAIS.
O MEDICAMENTO NÃO DEVE SER RETIRADO DO REFIL DA CANETA PREENCHIDA DE TOUJEO 300 U/ML PARA UMA SERINGA, PODENDO RESULTAR EM SUPERDOSE