Caso um paciente já tenha uma doença de base, Fabry deve ser automaticamente DESCARTADA?

De forma nenhuma. Hoje, já sabemos que nenhuma doença de base exclui a doença de Fabry. Pacientes diabéticos, lúpicos, entre outras patologias, também podem ter Fabry.1-6 Assim, quando realizamos triagem em clínicas de diálise, por exemplo, realizamos dosagem da atividade enzimática (alfa-galactosidase A) em todos os homens (com gota de sangue em papel de filtro), independentemente da doença de base que esteja registrada no prontuário.2,3,6-9 
O mesmo raciocínio serve para as mulheres. Elas podem ter Fabry e outras patologias. Porém, a dosagem enzimática não é feita em mulheres pela probabilidade de falso-negativos (mulheres com doença de Fabry podem apresentar níveis enzimáticos dentro do valor de referência devido a compensação de dose por possuírem dois cromossomos X), assim essa testagem em mulheres é realizada por meio da genotipagem com gota de sangue em papel de filtro.2,3,6,7,10-12

Por que é importante fazer triagem de pacientes de Fabry em clínicas de diálise?

Como sabemos, os rins são órgãos bastante acometidos na doença de Fabry, principalmente em indivíduos com quadro clínico clássico, ou com variantes renais.3,6,7,13-17
Assim, clínicas de diálise são importantes fontes de diagnóstico de Fabry. Quando conseguimos diagnosticar uma doença que tenha tratamento, o benefício para o paciente e para sua família é muito alto. 
O paciente pode até não se beneficiar mais com a terapia por possíveis complicações irreversíveis em quadros mais avançados, mas poderá ter informações sobre a sua doença.1,3,4,6,8,10 
Além disso, o médico poderá traçar um melhor plano terapêutico a fim de minimizar as complicações, além de muitas vezes ter benefício da terapia em outros sinais/sintomas. Porém, o mais importante, no nosso ponto de vista, é a capacidade de trazer o diagnóstico para outros familiares que possam estar em risco, muitas vezes de forma precoce, evitando as complicações graves da doença.1,2,6,12

Quais as diferenças entre triagem de admissão e screening?

Na verdade, não há diferenças, talvez apenas quando o exame será realizado. Na admissão, o paciente já realiza o papel de filtro junto com os outros exames admissionais. Existem clínicas que preferem realizar a cada 3 meses, juntando as admissões novas do período e coletando desses pacientes. É só uma questão de adequação da clínica. Contudo, devido ao alto índice de mortalidade nos primeiros meses dos pacientes em diálise, incluir o papel de filtro na rotina de exames da admissão diminui o risco de perdermos um possível diagnóstico para esses pacientes e, consequentemente, o rastreamento familiar.1,2,4,6,8,10

Qual a chance de identificar um paciente com Fabry em clínicas de diálise? E no transplante de rim?

Os estudos mostram prevalências que variam bastante, muito pela não uniformidade da seleção das populações. Em média, os últimos trabalhos revelam prevalência entre 0,1% e 0,3% dos pacientes em diálise. Existem sim relatos de pacientes que são diagnosticados após serem submetidos ao transplante renal, o que demonstra muitas vezes o grau de desconhecimento a respeito da doença. Nessas populações em fila de transplante renal, a prevalência estimada para homens é de 0,25%.1,3,6,10,18

Como é realizado o teste diagnóstico para doença de Fabry?  Existe diferença para homens e mulheres?

Para o diagnóstico da doença de Fabry, temos as seguintes ferramentas:
  • Homens: dosagem da atividade enzimática (em papel de filtro ou em leucócitos), teste molecular do gene GLA para identificação da variante genética, além da dosagem plasmática do biomarcador Lyso-Gb3 (do sangue coletado em papel de filtro), que pode auxiliar o diagnóstico em alguns casos em que forem identificadas variantes de significado incerto (VUS).2,3,6-9,19
  • Mulheres: teste molecular do gene GLA para investigação de variantes genéticas por meio da análise de DNA, além da dosagem plasmática do biomarcador Lyso-Gb3 (ambos por meio do sangue coletado em papel de filtro), que pode auxiliar no diagnóstico e/ou na progressão da doença, tanto para variantes de significado incerto (VUS), quanto patogênicas.2,3,6,7,10-12,19
Por que é importante fazer a investigação familiar de um paciente índice diagnosticado com Fabry?

É muito importante, pois a realização de um heredograma, respeitando a característica genética de ser ligada ao cromossomo X, trará uma visão mais assertiva dos familiares em risco, permitindo diagnosticar vários outros membros com doença de Fabry.1,2,6,12 Um estudo de revisão de heredograma demonstrou que, para cada caso índice, no mínimo, cinco novos membros da família podem ser identificados.2 Assim, há possibilidade de dar diagnóstico para pessoas que, às vezes, estão sofrendo pela doença não diagnosticada, além de poder fazer um diagnóstico precoce e evitar complicações graves.1,2,6,12

Todos os familiares com doença de Fabry devem ser testados? É recomendado testar quais familiares primeiro?

Recomenda-se a busca de familiares baseado no fato de ser uma doença com herança ligada ao cromossomo X. Por exemplo, um pai com a doença de Fabry só pode transmitir a doença para suas filhas, ao passo que uma mãe pode transmitir tanto para filhos quanto para filhas.1,2,6,12   
A confecção do heredograma deve ser realizada com pelo menos três gerações:  geração anterior (pais), geração posterior (filhos), e familiares da mesma geração (irmãos), podendo ser expandida posteriormente. Como existe a possibilidade, apesar de pequena, de a mutação ter surgido no próprio paciente (chamada de novo), recomenda-se que o rastreamento da geração anterior se inicie a partir dos pais, a fim de identificar se a mutação veio da mãe ou do pai.1,2,6,12  
Sendo identificada em um dos pais, deve-se continuar a investigação familiar por toda a geração anterior. Já o rastreamento da geração posterior (filhos) pode ser iniciado logo após a identificação do paciente índice, respeitando o padrão de herança ligada ao X comentado anteriormente.1,2,6,12
A importância do heredograma é identificar os indivíduos que podem ter herdado o alelo alterado, permitindo a realização de diagnóstico mais precoce.1,2,6,12 
A confirmação diagnóstica nos familiares do caso índice deve ser feita pelo exame genético. Como já mencionado, para cada paciente índice, em média outros cinco familiares são diagnosticados, porém em alguns estudos esse número é ainda maior. 1,2,6,12

Na investigação dos familiares dos pacientes confirmados, quem é submetido ao Screening, só sintomáticos? Incluem as crianças?

A confecção do heredograma é importante para a detecção de todos os indivíduos com possibilidade de ter herdado a variante genética para doença de Fabry. A princípio todos os familiares com essa possibilidade deveriam ser submetidos ao teste genético em busca da variante patogênica, independente do fato de ser assintomático ou da idade.1,2,6,12
Cabe aqui salientar que todos os pacientes ou responsáveis devem ser esclarecidos sobre o motivo do exame e sobre todos os assuntos envolvidos em um possível diagnóstico. O termo de consentimento deve ser assinado, e os exames só devem ser colhidos após essa etapa, enfatizando que, quanto mais precoce o diagnóstico, melhor é o prognóstico a longo prazo.1,2,6,12

Em paciente jovem com albuminúria de causa desconhecida, sem diabetes ou hipertensão, como deveríamos seguir com a investigação? Incluiria investigação de Fabry desde o princípio?

Acreditamos que a doença de Fabry sempre deve permanecer no radar dos nefrologistas quando diante de nefropatias sem uma etiologia definida. Dentre esses pacientes estão sim os portadores de albuminúria. É de suma importância nessa investigação das alterações renais a realização de uma anamnese completa em busca de outros sinais/sintomas no paciente, assim como a investigação do histórico familiar desse paciente em busca de familiares com sintomas semelhantes que possam ajudar na suspeita da doença de Fabry. Lembrando também que um diagnóstico de Fabry pode se sobrepor a outras doenças sistêmicas, ou até a outras glomerulopatias.1-6,15,20
Em qual momento a Lyso-Gb3 pode ser útil para o diagnóstico? E a biópsia renal?

O Lyso-Gb3 plasmático apresenta maior sensibilidade e melhor correlação com o fenótipo da doença de Fabry quando comparado ao GL-3 plasmático, e pode estar elevado mesmo em pacientes ainda assintomáticos. Assim, possui relevância na jornada de investigação diagnóstica por ser considerado um biomarcador de progressão da doença, sendo particularmente útil em mulheres, e para novas variantes genéticas.6,11,14,19
A biópsia renal pode ser útil em todos os pacientes com qualquer nível de proteinúria ou disfunção renal, pois avalia o grau de glomerulosclerose e dano intersticial, que são marcadores de cronicidade e de prognóstico. Em mulheres sem evidências de nefropatia pela doença de Fabry, a biópsia renal pode assumir maior importância, pois a presença de depósitos renais característicos talvez sirva como uma indicação de início de terapia de reposição enzimática. As indicações de biópsia renal também envolvem os casos com apresentações atípicas, e a necessidade de se descartar outras nefropatias e a sobreposição de doenças.1-7,12
Cabe aqui salientar a importância da microscopia eletrônica, já que é considerada a única ferramenta disponível para confirmar ou excluir de forma confiável a nefropatia por Fabry.1,3,4,6,7
Diante de um paciente portador de uma variante genética de significado incerto, uma biópsia renal com microscopia eletrônica pode ser realizada para confirmar ou rejeitar o diagnóstico de nefropatia por Fabry.1,3,4,6,7


E qual é o papel da Lyso-Gb3 e da biópsia renal no seguimento de um paciente com DOENÇA RENAL CRÔNICA e Fabry?

Esses dois exames possuem um papel muito importante para o monitoramento da progressão da doença de Fabry. Por exemplo, a dosagem de Lyso-Gb3 em níveis dentro da normalidade para pacientes em terapia de reposição enzimática (TRE) indica que há controle da progressão da doença. Contudo, alguns pacientes podem mostrar sinais de progressão da doença de Fabry mesmo em TRE, o que pode ser evidenciado por níveis persistentemente elevados de GL-3 ou Lyso-Gb3 plasmáticos.1,2,6,11,14,19 
Essa aparente falta de resposta ao tratamento pode estar relacionada a uma combinação de fatores, tais como o atraso no início do tratamento após o aparecimento de danos irreversíveis nos órgãos, penetração incompleta da enzima infundida nos diferentes tecidos, mecanismos de resposta à terapia de reposição enzimática ainda não completamente entendidos, e o efeito inibitório dos anticorpos IgG antiagalsidase. Sendo importante, nesses casos, a investigação da presença de possíveis anticorpos neutralizantes à TRE.1-7,11,12,14,19
Já a biópsia tecidual de base, especialmente do rim, pode servir como um marcador potencial para avaliar a progressão da doença se o paciente apresentar deterioração em sua condição. Nos pacientes que já estão em terapia, a biópsia pode servir para avaliar a resposta ao tratamento quando há suspeita ou presença confirmada de anticorpos contra a enzima.1-7,11,12,14,19