Nessa doença de depósito lisossômico, a deficiência da enzima leva ao acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3) em diversos órgãos,1 e os pacientes acometidos pela forma clássica da doença apresentam acroparestesias, hipoidrose, angioqueratomas, opacidade corneana, lesões cerebrovasculares e alterações cardíacas e renais.1-3  O diagnóstico de doença de Fabry geralmente ocorre muitos anos depois do início dos sinais e sintomas,4 uma vez que os sintomas precoces geralmente não são específicos e o reconhecimento e conscientização sobre as doenças raras são baixos entre os médicos generalistas.3,4 Embora a doença tenha sido tradicionalmente considerada uma doença de adultos, atualmente se aceita que os sinais e sintomas se iniciam já na infância.1 O início precoce do tratamento é fundamental para o controle dos principais sinais e sintomas, além de auxiliar a evitar complicações que impliquem em acentuada morbimortalidade e impacto na qualidade de vida dos pacientes.2-4 

A doença de Fabry (DF) é uma condição genética rara, de herança ligada ao cromossomo X, recessiva, que resulta da deficiência da enzima lisossômica α-galactosidase A.1,2 Os homens hemizigotos costumam apresentar uma forma mais grave da doença, enquanto as mulheres heterozigotas geralmente apresentam uma forma mais leve apesar de poderem também ter quadros tão graves quanto os dos homens.1,2 A deficiência enzimática nessa doença de depósito lisossômico leva ao acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3) em diversos órgãos, como pele, rins, sistema nervoso, córnea e coração.1 Os pacientes acometidos pela forma clássica da doença apresentam acroparestesias, hipoidrose, angioqueratomas, opacidade corneana, lesões cerebrovasculares e alterações cardíacas e renais.1-3 

Mais de 600 variantes do gene da α-galactosidase A já foram descritas. Dependendo da variante, a atividade enzimática pode estar reduzida ou até mesmo indetectável, e sua atividade é tida como inversamente proporcional à gravidade da doença.4

Postula-se a hipótese de que o depósito de Gb3 nas células já se inicia na vida intrauterina.5 Há poucos relatos na literatura mundial sobre o assunto, mas existem evidências de depósito em córnea de feto com doença de Fabry avaliado em microscopia eletrônica e relatos de depósito placentário desse material já evidenciados em avaliação de anatomia patológica,6 o que demonstra depósito significativo em células placentárias de fetos portadores de doença de Fabry.

O diagnóstico de doença de Fabry geralmente ocorre muitos anos depois do início dos sinais e sintomas.4 Os sintomas precoces geralmente não são específicos e o reconhecimento e conscientização sobre as doenças raras são baixos entre os médicos generalistas, o que causa, assim, o atraso do diagnóstico.3,4 O início precoce do tratamento é fundamental para o controle dos principais sinais e sintomas, além de auxiliar a evitar complicações que impliquem em acentuada morbimortalidade e impacto na qualidade de vida dos pacientes.2-4 

A doença de Fabry foi tradicionalmente considerada uma doença de adultos, mas atualmente se aceita que os sinais e sintomas se iniciam já na infância.1 As manifestações precoces da doença incluem dor neuropática (acroparestesia), alterações de sudorese (hipoidrose ou anidrose), cornea verticillata, angioqueratomas e distúrbios gastrointestinais.1,7 A dor é o sintoma mais impactante nas crianças que têm doença de Fabry, com prejuízo da qualidade de vida, manifestando-se com fadiga, ansiedade, depressão e faltas escolares.1,8 

A doença pode se manifestar de diferentes formas e cursar de modo multissistêmico, com maior intensidade, com a sintomatologia se iniciando já na infância (doença de Fabry clássica), ou de maneira menos intensa, unissistêmica ou multissistêmica, com início de sintomas mais tardio (doença de Fabry não clássica).2-4,9 Na DF clássica, os primeiros sintomas, que incluem principalmente dor neuropática crônica e crises de dor, já aparecem na infância.1,9 Os sintomas como fadiga, hipoidrose, angioqueratomas, diarreia, dor abdominal, hipoacusia, tinnitus e cornea verticillata são manifestações precoces comuns.1,9  Pode ocorrer dano renal assintomático em idade jovem, inclusive microalbuminúria e glomeruloesclerose.1,9  Os sintomas de comprometimento orgânico aparecem no adulto jovem e incluem doença renal crônica progressiva, hipertrofia de ventrículo esquerdo associada a fibrose miocárdica e arritmias, comprometimento pulmonar, perda auditiva, eventos cerebrovasculares e morte prematura.1,9 

Estudos de registro de pacientes com doença de Fabry demonstram como a doença pode manifestar-se na faixa etária pediátrica, quais são os principais sintomas iniciais e o tipo de comprometimento mais frequentemente evidenciado.10,11 

Ramaswami et al.10 avaliaram, em 2006, a base de dados Fabry Outcome Survey, na qual encontraram 82 pacientes com idade inferior a 18 anos.10 Dentre eles, 51 tinham dados referentes ao início dos sintomas, enquanto os 31 restantes provavelmente receberam diagnóstico em triagem familiar e possivelmente ainda estejam assintomáticos.10 Nos pacientes sintomáticos, a idade média de diagnóstico foi aos 10 anos, com tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico de três anos.10 Os sinais e sintomas iniciais mais prevalentes notados nas crianças foram neurológicos (acroparestesia, alteração de sensibilidade e disidrose) em 80% dos pacientes, gastrointestinais (dor abdominal e alteração de hábito intestinal) em 60% dos pacientes, oftalmológicos (cornea verticillata e tortuosidade vascular retiniana) em 60% deles.10 Aproximadamente 40% dos pacientes apresentavam alterações audiológicas ou dermatológicas, como tinnitus, vertigem e angioqueratomas.10 

Hopkins et al.11 avaliaram, em 2008, a base de dados Fabry Registry, evidenciando-se 352 pacientes com idade inferior a 18 anos. Dentre eles, 76,8% dos meninos e 50,6% das meninas apresentavam algum sinal ou sintoma. Os meninos geralmente apresentaram início dos sintomas em idade mais jovem do que as meninas (mediana de idade de 6 anos e de 9 anos respectivamente).11 O sintoma mais frequentemente relatado foi dor neuropática, inclusive crises de dor, dor crônica e acroparestesia. Este último sintoma foi relatado por 58,8% dos meninos e 40,5% das meninas.11 Os meninos apresentaram início do quadro de dor mais precocemente, com mediana de idade de 7 anos, enquanto as meninas apresentaram mediana de idade de 9 anos.11 Os sintomas gastrointestinais foram reportados por 17,9% dos pacientes, sendo também mais frequentes e mais precoces nos meninos (23,2% com mediana de idade de 5 anos entre os meninos e 11,4% com mediana de idade de 9,5 anos entre as meninas).11 A dor abdominal foi notada em porcentagens similares em ambos os sexos (26,7% do total), assim como a diarreia (19,3% do total).11 Os angioqueratomas foram descritos em 14,2% dos pacientes, sendo mais frequentes e notados mais precocemente entre os meninos (19,6% com mediana de 7 anos de idade) do que entre as meninas (7,6% com mediana de 9,5 anos de idade).11 

Esses dados mostram que a faixa etária pediátrica não é assintomática como se pensava anteriormente, o que demonstra que as crianças necessitam de atenção cuidadosa, pois é nessa faixa etária que se iniciam as disfunções celulares que levarão às alterações orgânicas, que na fase adulta causarão grande morbimortalidade, como doença renal crônica, hipertrofia de ventrículo esquerdo e microangiopatia.1,8-11

Além disso, a dor é um fator muito prevalente na faixa etária pediátrica, com potencial para causar grande impacto na qualidade de vida desses pacientes.1,8,10,11 Expostos esses fatos, o ideal é que a conduta seja mudada do tratamento das complicações para a prevenção das alterações com o objetivo de manter a função orgânica, otimizar a qualidade de vida e preservar a expectativa de vida.1 

Atualmente existem duas enzimas para terapia de reposição enzimática (TRE), realizada por via intravenosa, quinzenalmente, de uso vitalício.1 A agalsidase alfa (Replagal, Shire, Cambridge, Massachusetts) foi aprovada pela European Medicines Agency (EMA) para uso em crianças e adolescentes de 7 anos de idade ou mais na dose de 0,2 mg/kg.12 A agalsidase beta (Fabrazyme, Sanofi Genzyme) foi aprovada para crianças e adolescentes de 8 anos de idade ou mais na dose de 1 mg/kg.1,13

Além de também ter sido aprovada pela EMA, até o momento, apenas a TRE com agalsidade beta foi aprovada pela FDA para tratamento da doença de Fabry.1

Realizou-se recentemente uma revisão sistemática com metanálise da Biblioteca Cochrane que avaliou evidências de estudos randomizados comprovando a eficácia da TRE na redução dos níveis plasmáticos de Gb3 e na melhora da qualidade de vida.14,15 Após a complementação dessa revisão com estudos de coorte, evidenciou-se o fato de que os pacientes que utilizaram agalsidase beta tiveram incidência significativamente menor de eventos cardiovasculares, renais e cerebrovasculares do que os pacientes sem tratamento.14,15

Outro estudo comparou a resposta a TRE em baixa dose, onde um grupo de pacientes recebeu por 5 anos, dose de 0,5mg/kg quinzenal e outro grupo recebeu 1mg/kg mensal. Os resultados demonstraram que em ambos os casos houve sinal de progressão de lesão em podócitos renais e depósito em capilares superficiais de pele, postulando que a dose ideal para se tratar pacientes pediátricos seja a dose habitual dos adultos, de 1mg/kg quinzenal 24

Há diversos estudos que comprovam a eficácia e a segurança da TRE em crianças e mostram que essa terapia diminui o acúmulo de Gb3 nos tecidos, no plasma e na urina1,16-18 e melhora as queixas de dor19 e os sintomas gastrointestinais,1,16,20,21 além da qualidade de vida, da disposição e do nível de atividade.1,18,21,22 

A TRE se mostrou segura em crianças. Um estudo avaliou crianças em infusão num período de 48 semanas, onde evidenciou 62 eventos adversos, sendo 60 deles em 6 pacientes do sexo masculino, onde 3 tiveram mais de um evento ao longo das 48 semanas16. Os eventos observados foram febre, rigidez e rinite. Destes, 85% foram considerados leves e não necessitaram de intervenção, os demais foram manejados com mudança de velocidade de infusão da medicação e/ou medicações como antitérmicos e antialérgicos16.

Além da TRE, em 2016 na Europa e em 2018 nos EUA foi aprovada uma chaperona farmacológica, o migalastate, um inibidor de α-Gal A, que em níveis subinibitórios corrige a falha estrutural da enzima causada por algumas variantes do gene GLA, facilitando seu funcionamento.1,23 Sua indicação se limita aos pacientes adultos com doença de Fabry que têm variantes suscetíveis, chamadas amenables, do gene GLA, e atualmente não foi aprovado para uso em crianças abaixo de 16 anos.1

O início da TRE em crianças pode lentificar ou até mesmo interromper a progressão do dano orgânico antes que alterações irreversíveis ocorram.1,14,15 A TRE deve ser considerada para meninos e meninas sintomáticos que tenham queixa de dor neuropática, sinal de microalbuminúria, queixas gastrointestinais ou envolvimento cardiovascular.1 No caso dos pacientes assintomáticos, o início se baseia na bula do produto, que indica 8 anos de idade, devido à ausência de dados sobre a população mais jovem.1 O consenso de Germain et al. (2019)1 sugere o tratamento de meninos assintomáticos que tiverem variante patogênica do gene GLA responsável pelo quadro clássico, história familiar de gravidade em homens, atividade enzimática de α-Gal A em leucócitos indetectável e liso-Gb3 >20 nmol/L.1 No caso das meninas, sugere avaliação do padrão de inativação do cromossomo X e, caso seja favorável ao X mutado, igualmente considerar a TRE7. O tratamento dos sinais e sintomas mais frequentes pode ser realizado conforme a tabela 1, adaptada de Germain et al. (2019).1 
Tabela 1 – Tratamento de sintomas em crianças com DF

Assim como nos adultos, faz-se necessária a realização de exames basais antes do início do tratamento, bem como de seguimento periódico, para avaliar a progressão dos sinais e sintomas da doença de Fabry, o que pode ser realizado conforme a sugestão da tabela 2, adaptada de Germain et al. (2019).1 
 
Tabela 2 – Procedimentos basais e seguimento de pacientes pediátricos em TRE

A doença de Fabry é uma doença multissistêmica que tem início na infância e progride durante a fase adulta, acarretando altos índices de morbimortalidade quando não diagnosticada e tratada precocemente.1-3,9 Os meninos com doença de Fabry clássica apresentam sintomas precoces, com impacto na qualidade de vida na infância.1 As condições das meninas geralmente são mais leves, com início dos sintomas mais tardio, mas podem desenvolver o mesmo fenótipo dos meninos clássicos.1,4,7 O diagnóstico e o tratamento precoces são imperiosos para diminuir as lesões em órgãos-alvo, a morbidade e a mortalidade.1 O seguimento adequado e criterioso das crianças é fundamental para iniciar o tratamento quanto antes, evitando-se, assim, o grande impacto na qualidade de vida que a doença acarreta, bem como a morbimortalidade precoce.1,7,8 

Assim como nos adultos, faz-se necessária a realização de exames basais antes do início do tratamento, bem como de seguimento periódico, para avaliar a progressão dos sinais e sintomas da doença de Fabry.