Até dez anos atrás, quando se pensava em imunologia, pensava-se apenas em prevenção e erradicação de infecções. Com o avanço da ciência, percebeu-se que o sistema imunológico vai muito além dessa definição, pois ele impede o crescimento de tumores, organiza a sinalização celular, depura as células mortas e repara os tecidos. Quando ocorre um problema na função primordial do sistema imunológico, que é a defesa contra as infecções, são encontradas as imunodeficiências, e quando são encontrados problemas nas outras funções do sistema imunológico, ocorrem as malignidades, como alergias, leucemias e doenças autoimunes.1-3

Em geral, as reações adversas às proteínas terapêuticas podem ser divididas em quatro grandes grupos: reações adversas por meio da liberação de citocinas, reações mediadas pela imunoglobulina E (IgE), reações mediadas pela IgM e reações mediadas pela IgG. Nos casos de eventos adversos mediados pela IgG, é possível que se tenha uma ação não neutralizante e uma ação neutralizante desse anticorpo. Quando ocorrem reações adversas a medicamentos ou a proteínas terapêuticas que são mediadas por anticorpos, é formado um novo grupo, que na literatura é encontrado como ADA (anticorpos antidrogas).4

Pacientes que apresentam CRIM (material imunológico de reação cruzada) negativo são incapazes de produzir a enzima alfa-alglucosidase (GAA) devido à alteração genética, e o sistema imunológico reconhece a terapia de reposição enzimática (TRE) com rhGAA como uma proteína estranha. Portanto, para esses pacientes que não produzem enzima, existe a possibilidade de formar uma IgG antienzima na tentativa de tolerar a TRE.5-7

O CRIM é um importante preditor da resposta clínica. Pacientes que apresentam CRIM positivo têm uma atividade residual da GAA e pacientes com CRIM negativo apresentam completa ausência de GAA endógena. O CRIM pode ser determinado a partir da mutação do gene GAA.5-9

Para os casos de CRIM negativo, o protocolo-padrão é utilizar rituximabe, metotrexato e imunoglobulina humana na dose de reposição, já que o paciente fica imunossuprimido, em um protocolo de cinco semanas. O tratamento é feito primeiramente com a imunoglobulina, seguida pelo rituximabe e por três doses de metotrexato, e, entre o rituximabe e o metotrexato, utiliza-se a enzima Myozyme. A TRE na doença de Pompe é feita a cada 15 dias, com o uso de rituximabe semanalmente.10
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Figura 1 – Protocolo de tratamento de CRIM negativo

A TRE é apresentada para a célula apresentadora de antígeno, que processa esse antígeno e o apresenta para o linfócito T CD4, que, por sua vez, conversa com o linfócito B. As drogas imunomoduladoras, como o metotrexato, interferem na conversa entre linfócito T e B, e o rituximabe atua na molécula de superfície chamada CD20, eliminando o linfócito B.11
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Figura 2 – Resposta imune humoral a uma proteína terapêutica

Existem diversas drogas antilinfócito B, como a imunoglobulina. A imunoglobulina pode ser utilizada na dose de reposição ou na dose imunomodulatória. A dose de reposição da imunoglobulina é realizada com doses baixas, geralmente quando o paciente está imunossuprimido, e a terapia imunomodulatória, que tem uma ação anti-inflamatória, é realizada com doses mais altas.12

A imunoglobulina humana atua por meio de dois mecanismos principais: o mecanismo utilizado nas doenças mediadas por autoanticorpos, que foram exaustivamente estudados, aumentando a interleucina-33, que reduz a inflamação; e o outro efeito, que são as doenças autoimunes mediadas por células, diminuindo a via do TH17, aumentando a regulação e a produção de prostaglandina E, que também vai resultar em um efeito anti-inflamatório.13

Um estudo mostrou bons resultados com o uso de alta dose de imunoglobulina em um paciente com doença de Pompe de início precoce CRIM-negativo.14 Em outra avaliação, agora realizada no Brasil, um paciente com doença de Pompe CRIM-negativo conseguiu uma vaga no Hospital São Paulo para realizar as cinco semanas de tratamento conforme o protocolo-padrão (rituximabe, metotrexato e imunoglobulina), mas no dia da internação ocorreu uma broncoaspiração que impediu o início do tratamento, já que o paciente não tinha condições clínicas para tal. Com a falha do protocolo-padrão, optou-se por utilizar imunoglobulina em alta dose, de 2 g/kg/mês, seguida pelo uso imediato de TRE. O paciente continua em tratamento, com melhora, sem necessidade de ventilação invasiva e com níveis de anticorpos IgG sem relevância clínica.15

E quanto aos pacientes com CRIM-positivo, seria interessante utilizar a imunoglobulina em todos os pacientes com CRIM-positivo de início precoce? Um estudo sobre imunomodulação, publicado em 2019, mostrou que boa parte dos pacientes com CRIM-positivo de início precoce pode produzir anticorpos neutralizantes. De um total de 37 pacientes com CRIM-positivo de início precoce, observou-se que 30% deles produziram anticorpos anti-alfa-alglicosidase. Considerando resultados como esse, é possível postular que o uso da imunoglobulina possa se tornar uma rotina. Três anos atrás não se acreditava que o paciente com CRIM-positivo precoce produzia anticorpos que neutralizavam a enzima, e isso está começando a mudar. Mais estudos são necessários para saber quais pacientes desenvolverão anticorpos.6,16


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