A doença de Pompe (DP) decorre da deficiência da enzima alfaglicosidase ácida, enzima responsável dela degradação do glicogênio lisossomal.1 Sua deficiência resulta no acúmulo de glicogênio tanto nos músculos quanto nos neurônios, levando a um potencial quadro de insuficiência respiratória.1

Embora, do ponto de vista de defeito primário, se caracterize como doença de depósito lisossomal, ela também pode ser considerada uma doença neuromuscular ou uma miopatia metabólica.1,2

A doença é única, mas tem um espectro clínico de apresentações que decorre da idade de início dos sintomas, do envolvimento dos órgãos-alvo, incluindo-se o grau e a gravidade do envolvimento do sistema nervoso central e dos músculos (esqueléticos, cardíacos e respiratórios), e da taxa de progressão da doença.2

As manifestações respiratórias na DP têm uma elevada prevalência e podem, com os sinais de comprometimento cardiológico, estar presentes mesmo antes do diagnóstico confirmado da doença.

Os pacientes com DP do tipo infantil tendem a ter comprometimento mais grave sob o ponto de vista respiratório, que muitas vezes evolui para quadro de insuficiência cardiorrespiratória e morte antes do final do primeiro ano de vida.3

A prevalência de insuficiência ventilatória crônica é muito elevada, sobretudo nos pacientes que têm a forma de início precoce.3

A tabela 1 apresenta os sinais e sintomas respiratórios mais frequentes nos pacientes com DP.
Por que ocorre o acometimento respiratório na doença de Pompe? 

O acometimento respiratório na DP é complexo e extenso, e vai muito além das questões ligadas à fraqueza muscular e à hipotonia.1 As evidências apontam o potencial acometimento dos componentes musculares e neurais do sistema respiratório.1 A literatura tem demonstrado, além do comprometimento do diafragma e da musculatura lisa da via aérea, danos também na junção neuromuscular, nos neurônios motores (frênico e hipoglosso) e no controle central da ventilação.1

A figura 1 resume os achados patológicos que contribuem para a disfunção respiratória.

Vias aéreas superiores

A patência, a estabilidade e a função da porção extratorácica das vias aéreas dependem, fundamentalmente, da atividade muscular, que é regulada pelos neurônios motores.1,3

Dentre os músculos envolvidos nesse processo, destaca-se o genioglosso, o principal músculo que compõe a língua, responsável por seu posicionamento durante a inspiração, que, com sua contração e tração anterior, garante a dilatação e a rigidez do lúmen da faringe, contrapondo-se às forças negativas geradas pela inspiração. O genioglosso é inervado pelo nervo hipoglosso, que, ao regular o formato, a rigidez e a posição da língua, tem papel estratégico na manutenção da patência das vias aéreas superiores (VAS).3

A língua dos pacientes com DP é precocemente acometida, e exames de imagem têm demonstrado sua alteração anatômica com maciça infiltração de gordura, achado que pode estar presente mesmo na ausência de outros sintomas.4

Ademais, a função motora da língua também está comprometida e pode preceder os demais sintomas, a exemplo das alterações anatômicas.5

O nervo hipoglosso também é acometido pela deficiência da enzima alfaglicosidase e sofre alterações de estrutura e função.3

Além dos aspectos obstrutivos das VAS, questões relacionadas a alterações da deglutição e também à fonação têm sido descritas em pacientes com Pompe, e ambas são atribuídas às questões que envolvem a atividade muscular e seu controle neuromotor.3 
Vias aéreas inferiores

Estudos experimentais em animais têm demonstrado acúmulo de glicogênio no músculo liso da traqueia e dos brônquios, com alterações anatômicas que levam a prejuízo de suas funções, causando redução da patência e da estabilidade das vias aéreas, o que pode contribuir desfavoravelmente na mecânica ventilatória, levando ou contribuindo para um quadro de insuficiência respiratória.6,7
Diafragma e músculos intercostais

No ciclo respiratório, a inspiração é um processo ativo e tem o diafragma como o seu principal músculo. Ele é extensamente afetado na DP, e seu comprometimento é considerado uma marca registrada.3 Esse acometimento ocorre mesmo antes do comprometimento dos músculos da cintura pélvica, levando a uma situação peculiar, que é a possibilidade de instalação de um quadro de insuficiência ventilatória que precede a perda da capacidade de deambulação.3 De fato, em pacientes com DP de início tardio, aproximadamente um terço tem indicação de suporte ventilatório antes da necessidade de cadeira de rodas.8

Da mesma forma que ocorre com a língua, existe um extenso e progressivo acúmulo de glicogênio no diafragma, que é responsável pela fraqueza precocemente identificada e pela disfunção respiratória.1 Mas, além do músculo, verifica-se ainda a presença de glicogênio em toda a coluna cervical, afetando, além dos neurônios motores envolvidos na patência das VAS, a deglutição e a fonação, bem como os neurônios motores do nervo frênico, que respondem pela contratilidade do diafragma.1

Existem ainda evidências de que os músculos intercostais, envolvidos tanto na inspiração como na expiração, além de participar do mecanismo de tosse, também podem estar acometidos.1,3 

Sistema nervoso central 

Além de se caracterizar como uma doença que acomete os músculos e os neurônios motores, levando à hipotonia e à fraqueza muscular, alterações do sistema nervoso central com acúmulo de glicogênio também têm sido descritas.1,3 De relevante para o presente texto, destaca-se o acometimento do tronco cerebral e dos neurônios motores, o que pode comprometer o controle da ventilação tanto na resposta dos neurônios inspiratórios como também na regulação fina do controle neuromotor da via aérea.1-3 

Complicações respiratórias e seu manejo 

As complicações respiratórias mais frequentes são: 
I – Transtornos respiratórios durante o sono: apneia obstrutiva e hipoventilação alveolar. 
II – Infecções respiratórias. 
III – Insuficiência ventilatória. 
I – Transtornos respiratórios durante o sono 

A presença de transtornos respiratórios durante o sono é elevada em pacientes com doenças neuromusculares, chegando a dados que apontam prevalências de 40% até 70%.9,10 O sono, com as modificações fisiológicas que nele ocorrem, tanto em termos de resposta dos quimiorreceptores como do controle neuromotor da via aérea, representa uma condição de alta vulnerabilidade para os pacientes com fraqueza dos músculos respiratórios.9 O primeiro artigo a avaliar o comprometimento respiratório durante o sono na DP foi publicado em 2001.10 

a. Apneia obstrutiva do sono 

As alterações estruturais dos músculos envolvidos na manutenção da patência das VAS, associadas ao comprometimento dos neurônios motores, a alterações do SNC e à macroglossia, vão favorecer o colapso intermitente das VAS durante o sono.3

Ronco, apneias observadas, sono agitado, esforço respiratório durante o sono e manifestações diurnas, como sonolência diurna excessiva, cefaleia matutina e quadros de infecções das VAS, são muito frequentes e já podem ser observados nos pacientes com DP de início precoce.3 As manifestações têm um espectro amplo e tendem a piorar com a idade, quando outros fatores envolvidos na colapsabilidade da via aérea também estarão presentes.3

O adequado manejo dessa condição depende de uma avaliação clínica e de sua confirmação diagnóstica com exames objetivos, tópico que será abordado mais adiante.

Nos pacientes pediátricos ou adultos jovens, a abordagem contempla muitas vezes tratamento cirúrgico, com a remoção das tonsilas palatinas e faríngeas quando estiverem aumentadas, seguido de acompanhamento rigoroso e de reavaliação com exame objetivo sempre que necessário. 11

O uso de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP, na sigla em inglês) é a opção recomendada para os pacientes adultos ou também para os pacientes que já foram submetidos a adenoamigdalectomia e que apresentem sintomas residuais.12 Devido ao comprometimento do diafragma, marca registrada da DP, e à hipoventilação alveolar decorrente dessa disfunção muscular, o mais comum é o uso de pressão positiva em dois níveis, com nível de pressão expiratória suficiente para manter a patência das VAS.12 
 
b. Hipoventilação alveolar

A inspiração é um processo ativo que vai acontecer a partir da contração do diafragma e dos músculos intercostais externos, o que, com o abaixamento do diafragma e a elevação dos arcos intercostais, expande a caixa torácica e promove a entrada do ar.

O diafragma é o principal músculo responsável por esse processo e, como previamente mencionado, está muito comprometido na DP.3 Antes das manifestações durante o período de vigília, alterações fisiológicas e estados dependentes vão acontecer durante o sono, o que vai implicar redução da ventilação, inicialmente durante o sono REM, e, com a progressão da doença, também durante o sono NREM.12 O aumento da resistência das VAS e a redução da performance do diafragma, que ocorre ao assumir a posição supina, também têm impacto negativo na ventilação.12,13 

A hipoventilação se instala precocemente em pacientes com DP de início precoce e é responsável pela elevada morbimortalidade desse grupo de pacientes.3,13 

A avaliação clínica e os exames complementares a ser realizados serão discutidos mais adiante.

O manejo da hipoventilação alveolar compreende o uso de suporte ventilatório não invasivo, idealmente, ou invasivo em casos especiais.12 A escolha do equipamento a ser utilizado varia desde equipamentos com dois níveis de pressão (bilevel ou BiPAP) até ventiladores de suporte à vida e vai depender da idade, do peso e do nível de dependência do suporte ventilatório que o paciente apresenta.12

II – Infecções respiratórias

Disfagia e comprometimento da tosse são os dois principais fatores responsáveis pelas infecções respiratórias em pacientes com doenças neuromusculares.3,12

A disfagia tende a ser compreendida como consequência da macroglossia, da fraqueza dos músculos envolvidos na deglutição e da fraqueza da musculatura axial.3

O comprometimento da capacidade de tossir e consequentemente de mobilizar e remover as secreções das vias aéreas decorre do comprometimento dos músculos orofaríngeos e da hipotonia dos músculos envolvidos tanto na inspiração como na expiração.3,12

Mais recentemente, a hipercapnia também tem sido implicada nas infecções respiratórias.13 Foi demonstrado, em modelos experimentais, que ela inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias (fator de necrose tumoral e interleucina 6) pelos macrófagos e também compromete a função dos neutrófilos pulmonares.14 A hipercapnia ocorre inicialmente durante o sono, como decorrência da ventilação insuficiente, e, na ausência de manejo adequado, tende a ocorrer também durante a vigília.12,14

O tratamento das questões infecciosas demanda a avaliação e o manejo precoce da disfagia, inclusive com a realização de gastrostomia nos pacientes com DP de início precoce, técnicas de fisioterapia que têm o objetivo de aumentar a capacidade pulmonar mediante expansão com o uso de dispositivo de ressuscitação manual e manobras para auxílio manual e/ou mecânico da tosse. A correção da hipercapnia com o uso de suporte ventilatório também contribui para a redução dos quadros infecciosos.12,14 

III – Insuficiência ventilatória 

A insuficiência ventilatória dos pacientes com doença neuromuscular é conhecida como insuficiência respiratória ventilatória (tipo II).12 Ela ocorre quando a ventilação alveolar não é suficiente para determinada demanda metabólica, resultando em aumento de PaCO2. Nos pacientes com DP, ela é resultante do aumento da carga do trabalho ventilatório, que se compõe de caixa torácica, pulmões e mecânica das vias aéreas que supera a capacidade dos músculos respiratórios de compensar essa carga, a despeito do potencial aumento do estímulo do drive ventilatório central.3 Por essa razão, ela é conhecida como uma insuficiência decorrente de falência de bomba, com aumento de PaCO2 e redução de PaO2 e gradiente alveolar-arterial dentro da normalidade.
Nos pacientes com DP de início precoce, a insuficiência ventilatória tende a ocorrer nos primeiros meses de vida, em média entre 4 e 6 meses de vida, e, junto com a miocardiopatia, é causa frequente de óbito antes de o paciente completar um ano.3

Em pacientes com DP de início tardio, a evolução da insuficiência ventilatória parece ter, embora não exclusivamente, relação com a perda da capacidade pulmonar, que decorre diretamente da fraqueza dos músculos respiratórios.15 Geralmente sua evolução é gradual, com variações da velocidade de progressão, a depender de vários fatores. Quadros de pneumonia podem por vezes precipitar ou acelerar um quadro de falência respiratória.

O manejo consiste em monitorar sinais e sintomas que apontem a presença de hipoventilação alveolar, o que será abordado mais adiante, e na otimização clínica, que contempla fisioterapia respiratória com manobras proativas, suporte ventilatório e prevenção de infecções respiratórias com controle da disfagia e imunização contra vírus e bactérias que tenham afinidade com o trato respiratório.12,16

A terapia de reposição enzimática tem demonstrado resultados favoráveis em termos de melhora da performance respiratória, com aumento do tempo fora da ventilação, além de aumento da expectativa de vida.3,7