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Artigo sobre eficácia comparativa no mundo real e comparação de custos do uso profilático de enoxaparina versus heparina não fracionada em 376.858 pacientes clínicos hospitalizados nos EUA.1

O tromboembolismo venoso (TEV) é a terceira causa mais comum de morte cardiovascular no mundo e a causa prevenível mais frequente de morte hospitalar.2 Nos últimos anos, a prevenção do TEV tornou-se uma intervenção central nas medidas para aumentar a segurança dos pacientes internados. Embora muitos eventos sejam associados a cirurgias ou traumas, a maior parte dos eventos de TEV sintomático e de embolia pulmonar (EP) ocorre em pacientes não cirúrgicos.2,3

O estudo IMPROVE, registro prospectivo e multicêntrico que envolveu 15.156 pacientes de 12 países, demonstrou que a maioria dos pacientes clínicos tem pelo menos um fator de risco de TEV, porém a profilaxia foi subutilizada.4 Sabemos que os eventos de TEV nos pacientes internados podem ser silenciosos, então é difícil predizer quais pacientes terão complicações tromboembólicas sintomáticas. Além disso, o rastreamento por meio de exame físico ou com testes não invasivos não é eficaz nem custo-efetivo.5

As principais consequências do TEV são trombose venosa profunda (TVP) e EP sintomáticas, EP fatal, risco de sangramento com o tratamento de TEV, aumento do risco futuro de recorrência de TEV, síndrome pós-trombótica crônica e altos custos de investigação e tratamento.6

Para evitar tais complicações, é necessário que os hospitais tenham protocolos de avaliação e estratificação sistemáticas dos fatores de risco de fenômenos tromboembólicos, além de recomendações de profilaxia adequadas para os pacientes internados e pós-alta hospitalar.6

Aproximadamente 2 milhões de casos de TEV ocorrem a cada ano, e sua incidência se eleva com o envelhecimento populacional.7 26% dos pacientes com subdiagnóstico de fenômenos tromboembólicos ou que não foram corretamente tratados de tal doença terão um evento fatal de TEV.6

Outros 26% terão recorrência não fatal de evento embólico, com sérias consequências clínicas e econômicas e sequelas irreversíveis.6-8 Estudos de autópsia demonstraram que aproximadamente 10% das causas de morte dos pacientes internados decorrem de EP, mas somente uma pequena proporção desses casos suscita suspeita antes da morte.9,10

De 50% a 70% dos eventos tromboembólicos sintomáticos e de 70% a 80% dos tromboembolismos pulmonares (TEP) ocorrem em pacientes não cirúrgicos.5 A internação por doença aguda não cirúrgica está associada ao aumento de oito vezes do risco de TEV, o que representa quase um quarto de todos os eventos de TEV.5

Na média, os pacientes clínicos sem fatores de risco que não recebem profilaxia têm baixo risco de desenvolver TEV, com taxa de TVP diagnosticada por venografia em torno de 15% e entre 5% e 7% por ultrassonografia (US) como teste de screening.5

No registro RIETE, somente 28% dos pacientes agudamente doentes com redução de mobilidade receberam profilaxia de TEV versus 67% dos pacientes cirúrgicos.11 Durante o seguimento, tanto o TEV quanto os sangramentos fatais foram mais comuns entre os pacientes clínicos.11

O ENDORSE, um grande estudo observacional sobre profilaxia de TEV em pacientes clínicos e cirúrgicos, incluiu 32 países, 358 hospitais e 68.183 participantes.12 O estudo demonstrou que mais da metade dos pacientes internados tinha risco de TEV e que a profilaxia foi subutilizada tanto nos pacientes cirúrgicos quanto nos pacientes clínicos (~59% e ~40%, respectivamente).12

Logo, existe uma lacuna evidente entre as recomendações das diretrizes nacionais13 e internacionais5,11 e a prática clínica observada no dia a dia em diversos países.

Há alguns obstáculos à implementação de programas efetivos de profilaxia de TEV, como o desconhecimento das recomendações, o medo de sangramento, as limitações econômicas e a ausência de uma ferramenta eficaz, de rápida aplicação e sistemática para avaliação de risco.10,11 Uma vez decidida a indicação de profilaxia, é de extrema importância a escolha correta da melhor maneira de realizá-la.10,11

Profilaxia com anticoagulantes: heparina de baixo peso molecular e heparina não fracionada


Uma metanálise de nove estudos clínicos randomizados que incluiu mais de 20.000 pacientes demonstraram que o uso de anticoagulantes reduziu em 64% o número de TEPs fatais, em 58% os de TEPs sintomáticos e em 53% os de TVPs sintomáticas sem aumento significativo do número de sangramentos.5

Não existe nenhuma evidência de que o uso de heparina não fracionada (HNF) três vezes ao dia seja melhor que seu uso duas vezes, embora doses diferentes nunca tenham sido comparadas diretamente.5

Numa metanálise que incluiu 8.000 pacientes, o uso de HNF três vezes ao dia esteve associado ao aumento de eventos de sangramentos importantes e não houve maior número de eventos tromboembólicos com seu uso duas vezes ao dia.5

Na maioria dos estudos, os regimes de heparina envolveram altas doses profiláticas desse agente: HNF 5.000 UI 8/8 horas, enoxaparina 40 mg/dia, dalteparina 5.000 UI/dia ou nadroparina (3.800 UI para pacientes de menos de 70 kg e 5.700 UI para pacientes de 70 kg ou mais).10


Todos esses estudos provaram a eficácia desses regimes na redução da incidência de TEV, o que leva à conclusão de que os pacientes clínicos se beneficiam de doses altas profiláticas de heparina.10 A diretriz americana é que a dosagem do anticoagulante seja a sugerida pelo fabricante.5

O PREVAIL, estudo multicêntrico e prospectivo, avaliou a eficácia e a segurança da enoxaparina (40 mg por via subcutânea ao dia) versus HNF (5.000 UI SC de 12/12 horas) na prevenção de TEV em pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi).14

Foram incluídos 1.762 pacientes, randomizados entre os dois grupos de tratamento nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas. Os indivíduos receberam a profilaxia por 10 ± 4 dias, e durante esse tempo se avaliou, como desfecho primário, a eficácia na incidência de TVP assintomática ou sintomática e de EP sintomática ou fatal.14

O estudo demonstrou que a enoxaparina foi superior à HNF na prevenção de TEV e de trombose venosa profunda proximal, reduzindo a incidência total para 43% sem aumentar o risco de sangramento importante.14

Um aspecto importante a ser considerado na profilaxia é o tempo. É comum pensar que, assim que o paciente seja capaz de deambular, o risco de TEV passa a ser menor e com isso, não se faz necessário o uso de profilaxia. Entretanto, não há suporte na literatura para esse raciocínio e na maioria dos estudos com pacientes clínicos, a profilaxia de TEV geralmente foi feita entre seis e 14 dias.15

No estudo PREVENT, os autores são específicos em relação ao ponto de que todos os pacientes deveriam receber a medicação (placebo ou dalteparina) por 14 dias mesmo se tivessem alta precoce.15

As recomendações atuais são de que a profilaxia de TEV deva ser mantida por pelo menos 6 a 14 dias.10 O estudo EXCLAIM investigou o benefício potencial da profilaxia prolongada de TEV em pacientes com doença aguda e redução de mobilidade recente.16

Os pacientes clínicos internados foram randomizados para receber enoxaparina (40 mg/dia) ou placebo por 28 dias adicionais depois de 10 dias de profilaxia com enoxaparina.16 O estudo demonstrou redução significativa de TEV (4,9% vs. 2,8%; p=0,0011).17 O risco de sangramento foi significativamente mais frequente no grupo de enoxaparina (0,6% vs. 0,1%; p=0,019).18

Com base nesse estudo, a profilaxia prolongada com enoxaparina (40 mg/dia) é eficiente na diminuição das taxas de TEV em comparação com placebo, porém riscos de sangramento devem ser avaliados e criteriosamente equilibrados no contexto clínico de cada paciente.16-18

Esse estudo de comparação de resultados clínicos e econômicos entre a profilaxia com enoxaparina e com HNF em pacientes clínicos internados é um diferencial na literatura, pois temos uma gama enorme de estudos de comparação de eficácia clínica, mas muito poucos de avaliação de custos, principalmente quando relacionados a custos hospitalares e de reinternações.

O estudo é retrospectivo e foi feito utilizando-se o banco de dados Premier Healthcare Database, que engloba 25% de todas as admissões anuais em hospitais sem fins lucrativos, não governamentais, comunitários e de ensino e possui ainda dados de sistemas de saúde de áreas rurais e urbanas dos EUA, e foram utilizados dados de mais de 850 hospitais.1

A população do estudo era de indivíduos maiores de 18 anos, internados entre 1º de janeiro de 2010 e 30 de setembro de 2016, que permaneceram no hospital por pelo menos 6 dias e que na admissão – primária ou secundária – ou na alta hospitalar apresentaram classificação internacional de doenças nos códigos de distúrbios circulatórios, condições respiratórias e neoplasias.1

O desfecho clínico primário foi a ocorrência de TEV durante a internação e a readmissão, enquanto os desfechos secundários incluíram mortalidade intra-hospitalar e mortalidade relacionada a EP durante a internação e a readmissão.1 Os resultados econômicos incluem custos totais de hospitalização e readmissão e custos de profilaxia durante a hospitalização.1

De um total de 376.858 pacientes internados clinicamente enfermos, 64% preencheram os critérios do estudo (242.474), recebendo profilaxia com enoxaparina, e 36% (134.384) receberam HNF durante a hospitalização.1 

Fez-se nesse estudo uma associação da menor probabilidade estatisticamente significativa de eventos de TEV no grupo que utilizou enoxaparina como profilaxia, da diminuição de mortes relacionadas a EP e de sangramento maior durante a hospitalização.1 

O estudo ainda associou a redução de eventos de TEV e de sangramento maior nos pacientes readmitidos em 90 dias.1 

A profilaxia com enoxaparina também foi associada a menores custos totais de hospitalização, embora a medicação apresentasse custos mais elevados. O custo médio ajustado para o grupo de profilaxia com enoxaparina foi US$ 1.427 mais baixo que o do grupo de HNF.1 

O benefício econômico do estudo é consistente com o observado em estudos anteriores de comparação de enoxaparina e HNF.

É importante citar que no Brasil, os dados de custos de internação e de pós-internação são de difícil acesso, de difícil produção e reprodução para gerar um estudo com esse número de pacientes avaliados. É necessário o conhecimento de estudos externos para avaliação da tromboprofilaxia utilizada nas instituições de saúde. 

Essa perspectiva de avaliação de eficácia clínica e de segurança, aliada a custos, deve ser sempre considerada para possibilitar a incorporação de medicamentos aos arsenais terapêuticos dos hospitais. Os medicamentos mais efetivos e de perfil de segurança adequado podem reduzir custos. 

É crucial que na incorporação de medicamentos ao arsenal terapêutico das instituições de saúde se tenha clareza da diferença de custo e preço. (Figura 1) 

Este estudo corrobora a lógica de redução de custos, com base na eficácia e na segurança, levando-se em conta o período de internação e de reinternação, com análise baseada em uma amostragem bem elevada e representativa.

Comparação de mundo real da efetividade e do custo do uso de tromboprofilaxia com enoxaparina versus heparina não fracionada em 376.858 pacientes clínicos hospitalizados nos EUA


Estudos demonstraram que a tromboprofilaxia com enoxaparina ou heparina não fracionada (HNF) reduz o risco de tromboembolismo venoso (TEV), no entanto a efetividade comparativa e as diferenças de custos hospitalares são desconhecidas na prática hospitalar americana.

Uma coorte retrospectiva foi conduzida, usando-se o Premier Healthcare Database (PHD), entre 1º de janeiro de 2010 e 30 de setembro de 2016, que comparou os resultados clínicos e econômicos da tromboprofilaxia com enoxaparina e com HNF em pacientes clínicos hospitalizados.1 
Foram incluídos pacientes com idade superior a 18 anos por um período de internação ≥6 dias, e 64% dos pacientes (242.474) receberam enoxaparina, enquanto 36% (134.384) receberam tromboprofilaxia com HNF.1 

Diferenças estatisticamente relevantes encontradas em todas as variáveis foram observadas entre os dois grupos do estudo (p<0,05).1 Em comparação aos pacientes que receberam profilaxia com HNF, aqueles que receberam profilaxia com enoxaparina eram mais jovens (idade média de 65 ± 17 anos vs. 67 ± 16 anos), com maior probabilidade de ser mulheres (55% vs. 50%), e eram predominantemente brancos (74% vs. 68%).1 

A proporção de pacientes que receberam enoxaparina em extrema gravidade da doença (18% vs. 25%) e apresentaram Índice de Comorbidade de Charlson (CCI) maior ou igual a 2 (36% vs. 47%) foi significativamente menor que a dos pacientes que receberam HNF (p<0,0001 para cada grupo).1 

Em comparação ao grupo HNF, uma porcentagem maior do grupo de pacientes que receberam enoxaparina tinha alguma comorbidade, como doença pulmonar obstrutiva crônica (47% vs. 38%) e hipertensão maligna (10% vs. 9% [p<0,0001 para cada grupo]).1
 
Comparativamente, a efetividade das terapêuticas instituídas durante o período de hospitalização demonstrou índices de eventos de TEV, mortalidade hospitalar e mortes associadas com embolia pulmonar (EP) de 0,47%, 3,58% e 0,03%, respectivamente, no grupo enoxaparina e de 0,76%, 5,47% e 0,08%, respectivamente, no grupo HNF.1 

Análises de regressão multivariadas revelaram que a profilaxia com enoxaparina foi significativamente associada a probabilidade 15% menor de eventos de TEV (OR: 0,85; p=0,001), 9% menor de mortalidade hospitalar (OR: 0,91; p<0,0001) e 33% menor de mortes associadas com EP (OR: 0,67; p=0,015) em comparação à profilaxia com HNF durante o período de hospitalização.

Houve readmissão de pacientes, por qualquer razão, durante o período de 90 dias após a alta: 44% no grupo enoxaparina e 43% no grupo HNF. Entre os pacientes readmitidos, as taxas de eventos de TEV, mortalidade hospitalar e mortalidade associada com EP foram de 2,71%, 4,32% e 0,18% no grupo enoxaparina e de 3,15%, 4,90% e 0,15%, respectivamente, no grupo HNF.1 

Em comparação à profilaxia com HNF, a profilaxia com enoxaparina foi significativamente associada a probabilidade 10% mais baixa de TEV (OR: 0,90; p=0,0022) e a probabilidade 8% maior de morte de pacientes internados (OR: 1,08; p=0,008) entre os readmitidos.1 Nenhuma diferença estatisticamente importante foi notada em termos de mortalidade associada com EP.1 

Em relação aos aspectos de segurança, como sangramento maior e trombocitopenia induzida por heparina (HIT), durante o período de hospitalização, 5.328 (2,2%) pacientes do grupo enoxaparina e 6.281 (4,7%) do grupo HNF apresentaram evento de sangramento maior (p<0,0001).1

Durante o período de readmissão, 3.161 (3%) pacientes do grupo enoxaparina e 2.374 (4,1%) do grupo HNF também apresentaram episódios de sangramento maior (p<0,0001).1 

No grupo enoxaparina, em comparação ao grupo tratado com HNF, o risco de sangramento foi 41% mais baixo na consulta após a primeira hospitalização (OR: 0,59; IC de 95%: 0,57-0,62) e 19% mais baixo durante o período monitorado de readmissão até 90 dias após a alta (OR: 0,81; IC de 95%: 0,77-0,86).

A HIT foi identificada em 105 (0,04%) pacientes do grupo enoxaparina e em 172 (0,1%) pacientes do grupo HNF (p<0,0001) durante o período de hospitalização e em 67 pacientes (0,06%) do grupo enoxaparina e em 96 pacientes (0,2%) do grupo HNF (p<0,0001) durante o período de readmissão.1 

Os resultados econômicos demonstraram que, em comparação aos pacientes que receberam profilaxia com HNF, os pacientes que receberam profilaxia com enoxaparina tiveram custos hospitalares médios ajustados consideravelmente mais baixos durante o período de internação (2014: US$ 15.665; IC de 95%: 15.386-15.907 vs. 17.092; IC de 95%: 16.887-17.320; p<0,0001) e durante o período de readmissão (2014: US$ 5.108; IC de 95%: 4.707-5.544 vs. 5.455; IC de 95%: 5.194-5.921; p<0,0001).1 

Maiores custos médios ajustados à tromboprofilaxia farmacológica foram associados à enoxaparina em comparação à HNF (2014: US$ 140; IC de 95%: 136-145 vs. 67; IC de 95%: 65-69; p<0,0001).

Em conclusão, foram conduzidos poucos estudos2,3 que utilizaram grandes bancos de dados de mundo real hospitalares ou administrativos para comparar a efetividade da tromboprofilaxia com enoxaparina e com HNF em pacientes clínicos heterogêneos.1

Riscos 49% e 74% mais baixos de eventos de TEV foram relatados em dois estudos, porcentagens que são substancialmente maiores que a redução de 15% relatada neste estudo.1,19,20

As diferenças de idade e de gravidade da doença dos grupos analisados por outros estudos em comparação ao grupo analisado neste estudo talvez expliquem a maior redução da probabilidade de eventos de TEV.1,19,20 

Ademais, estudos anteriores que investigaram a associação da profilaxia com enoxaparina com a mortalidade hospitalar durante o período de internação não revelaram resultados expressivos, ao contrário de nosso estudo, no qual se observou redução de 9% da probabilidade de mortes hospitalares.1,19 

Uma coorte menor no estudo de McGarry et al.19 e o uso de comparações diretas e indiretas na metanálise realizada por Al Yami et al.21 podem explicar parcialmente as diferenças de resultados.

Neste estudo, a profilaxia com enoxaparina também foi associada a menores custos hospitalares.1 Apesar de maiores custos de medicamentos, o custo hospitalar médio total ajustado do grupo de profilaxia com enoxaparina foi US$ 1.427 (2014) mais baixo que o do grupo HNF.1

Considerando-se que o custo envolvido na administração de um evento de TEV nos EUA é de aproximadamente US$ 7.712 a US$ 16.644 (2014),22 a tromboprofilaxia com enoxaparina pode reduzir o peso econômico dos pacientes clínicos que estão sob risco dessa doença.1,22 

Esse benefício econômico é consistente com o observado em estudos anteriores que compararam enoxaparina e HNF.1,20,23,24 Entretanto, a relevância clínica da associação entre enoxaparina e custos deve ser interpretada com cuidado, já que a coorte de HNF teve períodos de internação mais longos.1 

Períodos mais longos de internação, extrema gravidade da doença e valor mais alto do CCI podem refletir um estado mais grave que o dos pacientes do grupo enoxaparina.1,25

Enquanto as diretrizes de profilaxia de TEV geralmente recomendam heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) para pacientes clínicos hospitalizados, a HNF é indicada para pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina <30 mL/min).1,25 

A HNF tem meia-vida curta, é predominantemente metabolizada pelo fígado e sua dosagem geralmente não precisa ser ajustada quando há insuficiência renal, como é o caso das HBPMs, especialmente a enoxaparina.1,25

Os benefícios potenciais da profilaxia com enoxaparina também foram observados durante os 90 dias seguintes à alta, após o período de hospitalização.1 

Os pacientes readmitidos que receberam tromboprofilaxia com enoxaparina durante o período de internação apresentaram números de eventos de TEV e custos totais de hospitalização consideravelmente menores no período de readmissão do que os pacientes que receberam HNF no período de internação.1

Os estudos de provas de mundo real que compararam os resultados clínicos e econômicos da readmissão são limitados.1,24,26 Kociol et al.26 não encontraram nenhuma diferença estatisticamente relevante nos resultados de pacientes com insuficiência cardíaca no período de 30 dias pós-alta,26 enquanto um estudo de análise de decisão realizado por Deitelzweig et al.24 mostrou resultados favoráveis à profilaxia com enoxaparina relativos a resultados e custos em períodos de readmissão de até dois anos.1 

Nosso estudo incluiu apenas pacientes readmitidos pelo mesmo hospital, usado como “referência”, no período de 90 dias pós-alta.1 As diferenças entre nosso estudo e outros quanto ao perfil dos pacientes investigados, ao período de readmissão e aos grupos primários de comparação da tromboprofilaxia farmacológica fazem com que seja difícil comparar este estudo com os demais.1,24,26 

Este estudo tem várias limitações, muitas relacionadas às características inerentes a um banco de dados hospitalar administrativo.1  

Primeiramente, o PHD é um banco de dados hospitalar administrativo que depende dos códigos internacionais de doenças (CIDs) e não contém os vários detalhes clínicos nem os valores de laboratório disponíveis em registros hospitalares eletrônicos.

Detalhes clínicos associados ao risco de TEV (como o fato de o paciente ser fumante ou não), histórico prévio de TEV, traumas/cirurgias recentes, gestação e imobilidade não estavam disponíveis, e a revisão de prontuários médicos estava fora do escopo deste estudo.1

Em segundo lugar, os valores de laboratório do clearance de creatinina tampouco estavam disponíveis, tornando difícil determinar se o uso de HNF se deu em razão de insuficiência renal.1

Todavia, a presença de doença renal foi determinada pelo CID e foi incluída no valor do CCI.1 Portanto, a possibilidade de haver confusão desmedida ou residual não pode ser descartada.1 Por último, as codificações incompletas ou inexatas de diagnósticos CID 10/9 pelos hospitais podem ter resultado em identificações errôneas de pacientes elegíveis para o estudo ou de eventos de TEV ou de EP.

Não foi possível distinguir entre eventos sintomáticos e assintomáticos de TEV, já que os testes de diagnóstico de TEV não foram incluídos no PHD.1 Como em todos os estudos retrospectivos observacionais, o tipo de tratamento recebido pelos pacientes não foi decidido aleatoriamente, fato que pode resultar em um viés de seleção.1

Ainda que esforços tenham sido realizados para englobar eventos de TEV depois do recebimento de medicamentos profiláticos e para excluir indivíduos com diagnóstico de TEV nos dois primeiros dias a partir da data de internação, o estudo não foi concebido para determinar relações causais.

Eventos registrados no período de internação e de readmissão podem ter sido subestimados porque talvez tenham ocorrido fora do hospital usado como referência.1 

Enquanto muitas das declarações descritas estão associadas à fonte dos dados e ao delineamento do estudo, o uso de dados de mundo real de um banco de dados hospitalar grande e geograficamente diverso reflete o estado atual de práticas clínicas recomendadas na profilaxia com enoxaparina e HNF para prevenção de TEV em pacientes hospitalizados.1

Ademais, os estudos que usam provas de mundo real para avaliar resultados clínicos e econômicos são escassos.1

Essas descobertas corroboram dados de estudos clínicos que são elaborados sob condições muito controladas.1