O desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV) está relacionado a fatores de risco inerentes ao próprio paciente, como obesidade, câncer, trombose prévia, trombofilias, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, idade avançada, insuficiência cardíaca congestiva e infecção aguda, ou à presença de condições decorrentes da hospitalização, como imobilidade associada a doença aguda, admissão em unidades de terapia intensiva e presença de cateteres venosos centrais.3-5

Mais da metade dos pacientes hospitalizados, em todo o mundo, está sob risco de desenvolver TEV.6 Nas unidades de terapia intensiva, o risco é mais elevado e a incidência cumulativa de TEV tem relação direta com a complexidade dos pacientes.7 Para assegurar um melhor cuidado hospitalar é essencial que todos os pacientes tenham o risco de TEV estratificado de forma sistemática na admissão e reavaliado periodicamente durante a internação até a alta.1 Diversos modelos de avaliação de risco de TEV em pacientes clínicos estão disponíveis, como o escore de Pádua8, a diretriz brasileira de prevenção de TEV em pacientes clínicos hospitalizados3, o escore IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism)9 e o escore de Genebra10. Os pacientes classificados como de alto risco para desenvolvimento de TEV devem receber profilaxia farmacológica, salvo contraindicações, o que significa que o risco de sangramento também deve ser revisado periodicamente.11 

Eventos de TEV relacionados à hospitalização são evitáveis em cerca de 50% a 60% dos casos.12-14 A eficácia da profilaxia farmacológica, no entanto, depende da utilização de doses adequadas de anticoagulantes administradas pelo tempo correto. Desse modo, a prevenção adequada representa uma prática de segurança no cuidado hospitalar, o que contribui para a redução de eventos intra-hospitalares e de reinternações decorrentes do TEV. 

Dose e tempo corretos da profilaxia 

A eficácia e a segurança da tromboprofilaxia em pacientes clínicos hospitalizados por doença aguda foram avaliadas nos estudos MEDENOX12, PREVENT13 e ARTEMIS14. (Tabela 1) A enoxaparina, a dalteparina e o fondaparinux, respectivamente, foram comparados ao placebo na prevenção de TEV de pacientes clínicos de alto risco.12-14 Observou-se redução de risco de eventos nos 3 ensaios, da ordem de 63% no estudo MEDENOX,12 de 45% no PREVENT13 e de 46,7% no ARTEMIS14, sem aumento significativo das taxas de sangramento. O sangramento maior, definido como aquele associado à necessidade de transfusão de dois ou mais concentrados de hemácias ou sangue total, redução da concentração de hemoglobina de 2,0 g/dL ou sangramento retroperitoneal, intracraniano ou fatal, variou de 0,2% a 1,7%.12,14 
Nesses estudos, o período de utilização da profilaxia farmacológica definido como eficaz e seguro para os pacientes clínicos hospitaliza­dos foi de 6 a 14 dias (média de 7 dias).12-14 Outros trials que demonstraram a eficácia da enoxaparina 40 mg/dia, em comparação à heparina não fracionada (HNF) nas doses de 5.000 UI a cada 8 horas em pacientes clínicos, utilizaram a profilaxia por período semelhante (7 a 12 dias).15,16

A nona diretriz do American College of Chest Physicians (9ª ACCP) recomenda que pacientes clínicos hospitalizados com alto risco de TEV recebam tromboprofilaxia farmacológica com heparina de baixo peso molecular (HBPM), HNF ou fondaparinux por período de 6 a 21 dias, até que a mobilidade total seja restaurada ou até a alta hospitalar, o que ocorrer primeiro.1 De forma semelhante, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) indica a profilaxia farmacológica pelo período mínimo de 7 dias se o risco de trombose ultrapassar o de sangramento e considera a HBPM como a droga de primeira escolha.4
   
Além do tempo adequado de uso da tromboprofilaxia em pacientes clínicos, outro aspecto muito importante refere-se à dose segura e eficaz de anticoagulantes. No estudo MEDENOX, a dose de 40 mg/dia foi superior à de 20 mg/dia na prevenção de TEV.12 Não houve redução na incidência de eventos nos pacientes clínicos que utilizaram a dose de 20 mg/dia, o que resultou em taxas de trombose semelhantes àquelas observadas no grupo placebo.12 A dose de enoxaparina recomendada é de 40 mg/dia. Entretanto, o ajuste dessa dose tem sido estudado em situações clínicas prevalentes, como baixo peso, obesidade e insuficiência renal17-19 (Tabela 2). 
Com relação à HNF, a literatura não define com precisão o esquema ideal a ser utilizado na profilaxia de pacientes clínicos.1,2 A dose de 5.000 UI de HNF a cada 8 horas foi eficaz na prevenção de TEV em pacientes clínicos de alto risco, em comparação à enoxaparina 40 mg/dia.15,16 No entanto, a dose de 5.000 UI de HNF a cada 12 horas, em comparação à de 40 mg/dia de enoxaparina, foi inferior na prevenção de eventos em pacientes com acidente vascular cerebral,20 o que sugere o maior benefício das doses de HNF profiláticas mais elevadas para pacientes clínicos. Em pacientes com IMC >40 kg/m², sugere-se o uso de HNF na dose de 7.500 UI de 8 em 8 horas.18   

Limitações para o uso correto da profilaxia

Embora o tempo ideal de tromboprofilaxia em pacientes clínicos de alto risco de TEV esteja bem estabelecido,1,4 algumas situações frequentes da prática hospitalar merecem atenção para que não se comprometa o uso correto da profilaxia. Dentre elas, destacam-se a tendência universal à desospitalização precoce, o que pode comprometer o tempo mínimo recomendado de profilaxia, e o status da deambulação do paciente, frequentemente utilizado como critério para descontinuação da profilaxia durante a internação e na alta.21 

Nesse contexto, é sabido que menos de 2% dos pacientes continuam a receber profilaxia após a alta, o que acarreta aumento da incidência de TEV após hospitalização.22 Amin et al. avaliaram retrospectivamente a ocorrência de TEV sintomático em até 180 dias após admissão em 11.139 pacientes com diagnóstico de câncer, insuficiência cardíaca, doença pulmonar grave ou doença infecciosa.23 A taxa de TEV encontrada após receber apenas 5 dias de farmacoprofilaxia foi de 3,3%. Mais da metade dos eventos (56,6%) ocorreu após a alta, com o pico no oitavo dia.23

Em subanálise do estudo MEDENOX,21 avaliou-se o efeito da tromboprofilaxia e da deambulação precoce na redução da taxa de eventos. Foram analisados pacientes com perfil de alto risco para TEV (idade avançada, presença de mais de dois fatores de risco para TEV, insuficiência respiratória, infecção, insuficiência cardíaca NYHA III, câncer, história de TEV prévio) e a capacidade de caminhar de forma autônoma uma distância superior a 10 metros em 10±4 dias.21 No grupo que não recebeu profilaxia, as taxas de TEV foram menores nos pacientes que deambularam, em comparação àqueles que não andaram (10,6% vs. 19,7%; p=0,03).21 No grupo de pacientes que caminharam precocemente (em média 4,4 dias após a admissão), o uso de enoxaparina 40 mg/dia reduziu significativamente a taxa de TEV, em comparação a placebo [3,3% vs. 10,6%; risco relativo (RR): 0,31; p=0,008].21 O mesmo efeito foi observado em pacientes com imobilidade que receberam profilaxia (9,0% vs. 19,7%; RR: 0,46; p=0,02). Não houve diferença relacionada às taxas de sangramento maior em ambos os grupos.21 Não se verificou redução estatisticamente significativa nas taxas de TEV com o emprego de enoxaparina 20 mg/dia em comparação à dose de 40 mg/dia.21

A profilaxia com enoxaparina foi administrada por 7,3 e 7,7 dias, respectivamente, no grupo que deambulou após a admissão e nos pacientes que não deambularam.21 Esse estudo forneceu evidências de que a deambulação, de forma isolada, não deve ser utilizada como único critério para suspensão da profilaxia em pacientes que apresentam outros fatores de risco para TEV. Mesmo no grupo de pacientes clínicos com restrição inicial que passou a deambular precocemente, observou-se a redução do risco de trombose com o uso de enoxaparina 40 mg/dia.21

Profilaxia estendida 

Pacientes clínicos hospitalizados podem apresentar fatores de risco de TEV que persistem por semanas a meses após a alta hospitalar.1,24 Até dois terços dos casos de TEV são diagnosticados fora do hospital ainda no primeiro mês da alta hospitalar.25 As estratégias para redução dos eventos tardios dependem do reconhecimento das populações com potencial benefício da farmacoprofilaxia por tempo prolongado. Nesse contexto, é importante ressaltar o conceito de tromboprofilaxia estendida, que se refere à profilaxia continuada além do curso inicial (por exemplo, 5-14 dias), por até aproximadamente 35 dias no total.1 Estudos que envolveram enoxaparina e anticoagulantes de ação direta foram realizados com o objetivo de avaliar a profilaxia estendida em pacientes clínicos.26-31

O estudo EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous ThromboEmbolism in Acutely Ill Medical Patients with Prolonged Immobilization) foi o primeiro a avaliar sistematicamente o risco de TEV associado à imobilidade, mediante a identificação de pacientes clínicos com doenças agudas que se beneficiariam da profilaxia com enoxaparina pelo período de 28±4 dias.26 Foram considerados dois níveis distintos de imobilidade no estudo: nível 1 – repouso absoluto ou sedentário sem privilégios de ir ao banheiro; nível 2 – repouso total ou sedentário com privilégios de ir ao banheiro.26 O benefício de extensão da profilaxia foi limitado à população composta por pacientes do sexo feminino com idade superior a 75 anos e imobilidade de nível 1.26 Houve, no entanto, aumento da taxa de sangramento maior, em comparação ao placebo [0,8% vs. 0,3%; diferença absoluta de risco de 0,51% em favor do placebo, com intervalo de confiança (IC) de 95% de 0,12% a 0,89%].26 

Os estudos de profilaxia estendida com anticoa­gulantes orais de ação direta, como rivaroxabana (MAGELLAN)27 e apixabana (ADOPT)28, demonstraram maiores taxas de sangramento em relação à profilaxia padrão. Mais recentemente, outros estudos incorporaram a dosagem do D dímero na avaliação da extensão da farmacoprofilaxia após a alta.29-31 

O estudo APEX (Acute Medically Ill Venous Thromboembolism Prevention with Extended Duration Betrixaban)29 incluiu pacientes clínicos agudos hospitalizados (≥40 anos) que tiveram D dímero elevado (pelo menos duas vezes o limite superior da normalidade). Foi avaliado o uso de profilaxia prolongada por 35 a 42 dias com betrixabana oral (80 mg/dia), em comparação a enoxaparina (40 mg/dia) administrada por 6 a 14 dias.29,32 Foram analisados três grupos distintos: pacientes com D dímero basal elevado, pacientes com D dímero elevado ou idade >75 anos e todos os pacientes.29 O uso de betrixabana foi associado a uma redução na taxa de TEV (sintomático e assintomático) no grupo como um todo e em pacientes com D dímero elevado ou idade >75 anos, mas não foi significativo em pacientes com D dímero elevado isoladamente.29,32 Não houve sangramento excessivo com profilaxia prolongada.29,32 Com base nos resultados do APEX, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a betrixabana para profilaxia estendida de TEV em pacientes clínicos agudos.32 

O estudo MARINER avaliou a eficácia e a segurança da tromboprofilaxia com o uso de rivaroxabana 10 mg/dia, iniciada na alta hospitalar e continuada por 45 dias, para prevenir TEV sintomático em pacientes clínicos de alto risco, em comparação ao placebo.30,31 Os pacientes foram selecionados a partir da utilização do escore IMPROVE associado ao valor do D dímero (pelo menos 2 vezes o limite da normalidade).30,31 A rivaroxabana, administrada após a alta hospitalar, não se associou a risco significativamente menor de TEV sintomático e morte por  TEV em comparação ao placebo.30,31 A incidência de sangramento maior foi baixa.30,31

Portanto, é essencial a adequada identificação de pacientes candidatos a profilaxia de TEV de duração prolongada após a alta hospitalar.32 Os potenciais benefícios da profilaxia estendida e a melhor estratégia de prevenção deverão ser avaliados de forma individualizada, considerando-se o risco de trombose e sangramento de cada paciente.32

Conclusão 

Pacientes clínicos hospitalizados representam uma população vulnerável, com risco significativo de eventos de TEV durante e após a hospitalização.30 Para a efetiva redução de eventos é necessário oferecer doses adequadas de anticoagulantes pelo tempo correto, respeitando-se os ajustes terapêuticos de acordo com o peso e a depuração renal. A reavaliação do risco de TEV na alta hospitalar é desejável, assim como a seleção dos pacientes com potencial benefício da profilaxia estendida. O risco de sangramento deve ser periodicamente avaliado em todas as etapas da administração da tromboprofilaxia para que eventos hemorrágicos sejam minimizados e se alcance a eficácia da profilaxia.