1) Existe diferença na manifestação clínica em homens e mulheres com doença de Fabry?

A doença de Fabry é uma doença hereditária ligada ao cromossomo X. Antigamente, as mulheres heterozigotas para a doença de Fabry eram erroneamente descritas como “portadoras do gene defeituoso”, como se fossem protegidas contra o desenvolvimento das manifestações e sintomas da doença.1

No entanto, o conhecimento atual sobre o curso natural da doença sugere que é mais apropriado descrever a doença de Fabry como um amplo espectro de fenótipos clínicos heterogeneamente progressivos.1

Esse espectro varia do fenótipo “clássico” grave em homens até a evolução aparentemente assintomática da doença, ocasionalmente observada em mulheres, com uma grande variedade de apresentações clínicas.1
Na realidade, a maioria dos heterozigotos femininos desenvolve sintomas e uma alta porcentagem de mulheres apresenta envolvimento de órgãos vitais, incluindo rins, coração e cérebro. No entanto, esse envolvimento ocorre cerca de uma década mais tarde do que nos homens.1

2) No artigo Doenças de Depósito como Diagnóstico Diferencial de Hipertrofia em Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Função Sistólica Preservada, a doença de Fabry também poderia estar em Cardiomiopatia hipertrófica no fluxograma diagnóstico?
 
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) é uma das principais manifestações clínicas de pacientes com hipertrofia ventricular. Para pacientes com ICFEP e aumento da espessura da parede ventricular, o clínico deve ter como diagnósticos diferenciais: doença cardíaca hipertensiva, doenças de depósito e cardiomiopatia hipertrófica.2 

De acordo com o Dr. Murillo Antunes, no fluxograma da figura 1, “cardiomiopatia hipertrófica” refere-se à cardiomiopatia hipertrófica sarcomérica típica, sendo essa classificação adotada para facilitar o diagnóstico.
Do ponto de vista cardiológico, a manifestação característica da doença de Fabry é o achado de hipertrofia ventricular esquerda e, para pacientes que apresentam essa alteração sem uma etiologia definida, a doença de Fabry deve ser sempre considerada no diagnóstico diferencial. Para pacientes com cardiomiopatia hipertrófica, a exclusão da doença de Fabry é um passo importante, já que até 5% desses pacientes apresentam o diagnóstico de doença de Fabry.2

Na prática clínica, torna-se imprescindível o diagnóstico precoce de pacientes acometidos pela doença de Fabry, sobretudo pela possibilidade de tratamento específico com a terapia de reposição enzimática (TRE), que altera o curso natural da progressão da doença.2

3) A hipertrofia ventricular esquerda com perfil concêntrico é característica da doença de Fabry, contudo também é comum em casos de hipertensão arterial. Portanto, quando suspeitar de doença de Fabry?

A suspeita clínica depende da apresentação de outras características da doença de Fabry. Indivíduo jovem, com hipertensão arterial bem controlada, deve seguir para a investigação se apresentar quadro clínico compatível com a doença. Observe os sinais e sintomas de Fabry no quadro 1.
4) Para paciente do sexo masculino jovem com história de hipertensão arterial sistêmica e disfunção renal crônica, devo realizar o diagnóstico diferencial entre a cardiomiopatia hipertensiva e a cardiomiopatia restritiva infiltrativa por doença de Fabry?

É interessante notar se o paciente apresenta outras características da doença de Fabry, como detalhado no quadro 1. Caso apresente, sugere-se que se prossiga com a investigação para esta doença.

Embora a doença de Fabry represente um exemplo interessante de doença renal proteinúrica progressiva em que a pressão arterial usual é mais baixa do que em outras doenças renais, a hipertensão pode ocorrer e, se presente, deve ser tratada de forma adequada.1

Esse diagnóstico, no caso da doença de Fabry, também é essencial para a detecção precoce da doença e o acompanhamento dos familiares.1 

5) O termo cardiomiopatia hipertrófica pode ser reservado para pacientes com suspeita sarcomérica e o termo cardiomiopatia com aumento de espessura para as demais, principalmente as de depósito?
 
Esses termos seriam adequados para a definição ecocardiográfica; o diagnóstico definitivo depende de biópsia. Várias doenças cardíacas, como cardiomiopatia hipertensiva, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica e infarto do miocárdio, alteram a espessura do miocárdio do ventrículo esquerdo.3

6) O padrão do strain miocárdico longitudinal não seria bastante sugestivo de amiloidose? Como vocês explicam esse achado? 

Muitas vezes, no caso de paciente com hipertrofia com padrão de depósito, ao fazer o strain durante a ecocardiografia, pode haver dúvida entre as doenças de depósito. O strain é uma ferramenta de auxílio e pode ser utilizado com o valor de fração de ejeção para aprimorar o diagnóstico.4 No entanto, o padrão-ouro para diagnóstico por imagem é a ressonância magnética, porque seu detalhamento é maior. 

7) Na ecocardiografia, a relação fração de ejeção/strain global longitudinal determina o diagnóstico?

O cálculo da taxa de strain global longitudinal com o valor de fração de ejeção pode ser utilizado para determinar se o diagnóstico do paciente está mais próximo da amiloidose ou da cardiomiopatia hipertrófica.


8) É possível observar alterações específicas de Fabry já no eletrocardiograma (ECG) antes mesmo da alteração no ecocardiograma?

O acúmulo de Gb3 não afeta apenas cardiomiócitos e células endoteliais vasculares e musculares lisas, mas também células do sistema de condução, podendo levar a danos cardíacos irreversíveis mesmo nos estágios iniciais. Como consequência, pode ocorrer morbidade significativa, bem como morte precoce devido à insuficiência cardíaca e, o mais importante, arritmias ventriculares com risco de vida.5

As alterações iniciais do ECG podem ser úteis para detecção do envolvimento cardíaco na doença de Fabry. Embora a duração da onda P, o intervalo PQ e a largura do QRS sejam mais curtos, o intervalo QTc é prolongado e a dispersão da repolarização é mais pronunciada em pacientes com doença de Fabry.5 No entanto, é uma informação adicional e não o diagnóstico definitivo da doença.
 
9) Quais especificidades do ecocardiograma são mais importantes para o diagnóstico de doença de Fabry? E da ressonância magnética?

A ecocardiografia mostra aparência binária na borda endocárdica em pacientes com cardiomiopatia da doença de Fabry. Essa característica está ausente em todos os indivíduos com cardiomiopatia hipertrófica, hipertensos ou saudáveis. A comparação dos achados ecocardiográficos com os histológicos e ultraestruturais mostrou que a aparência binária reflete uma compartimentação dos glicoesfingolipídios, consistindo em endocárdio espessado rico em glicolipídios, armazenamento subendocárdico livre de glicoesfingolipídios e camada interna miocárdica gravemente afetada.6

Na ressonância magnética, os pacientes com doença de Fabry apresentam realce focal com gadolínio, ou seja, há evidência de anormalidades intersticiais, incluindo fibrose miocárdica, importantes na história natural da doença cardíaca dos pacientes com doença de Fabry.7

10) O percentual de fibrose miocárdica na ressonância magnética influi na decisão de não se iniciar TRE?

A TRE pode ser menos eficaz em pacientes com áreas extensas de fibrose miocárdica, ou seja, a TRE deve ter início precoce, antes que a fibrose se desenvolva. No entanto, mesmo que no momento do diagnóstico já haja fibrose miocárdica, a TRE deve ser instituída, pois apresenta benefícios como preservação de outros órgãos e sistemas.7

11) Qual é o papel do Lyso-Gb3 no processo diagnóstico da doença de Fabry? O exame é coletado em papel filtro também?

Na doença de Fabry, a atividade marcadamente reduzida ou ausente da enzima α-galactosidase A resulta no acúmulo progressivo de glicolipídeos, principalmente globotriaosilceramida (GL-3, Gb3) e sua forma desacilada, globotriaosilsfingosina (Lyso-Gb3), no plasma e em uma ampla gama de células em todo o corpo.8

O Lyso-Gb3 plasmático na avaliação de pacientes com baixa atividade de α-galactosidase A fornece informação adicional para o diagnóstico e tem padrão característico para cada fenótipo da doença de Fabry. Para pacientes em tratamento, níveis mais elevados de Lyso-Gb3 podem refletir um maior residual de carga da doença.8 A dosagem de Lyso-Gb3 também pode ser realizada por papel filtro.9

12) Na investigação familiar, todos os familiares do caso índice devem ser investigados? Quem está em risco?

O diagnóstico do paciente chamado de caso índice traz a oportunidade de realizar a triagem dos familiares, já que pelo menos cinco membros da família são diagnosticados com doença de Fabry após o diagnóstico de um caso índice.10

Dessa forma, os membros da família em risco de ter herdado a mutação devem ser identificados por meio da investigação minuciosa das manifestações clínicas da doença de Fabry e da história familiar para a construção do heredograma, levando-se em conta o padrão de herança ligado ao cromossomo X.10

Dado o atraso típico do início dos sintomas até a confirmação da doença de Fabry, qualquer redução no tempo para o diagnóstico é crítica para o tratamento do paciente.10

13) Qual é o esquema de anticoagulação proposto para os pacientes portadores de insuficiência renal crônica e fibrilação atrial?

A anticoagulação oral deve ser realizada com varfarina. Os anticoagulantes não agonistas da vitamina K não são recomendados devido à insuficiência renal e à diálise.11