A deficiência e a insuficiência de vitamina D são um problema de saúde global.1 Mulheres grávidas, indivíduos de pele escura (negros, hispânicos e demais etnias com aumento da pigmentação cutânea), crianças e adultos obesos e crianças e adultos com baixa exposição solar têm risco especialmente alto.1-4 Estima-se que aproximadamente 30% das crianças e 60% dos adultos em todo o mundo sejam deficientes ou insuficientes em vitamina D.4 Idosos, pacientes com osteoporose, hiperparatireoidismo, hipercalcemia ou hipocalcemia, hipofosfatemia, síndromes disabsortivas (fibrose cística, intestino curto, doença inflamatória intestinal, doença celíaca ou cirurgia bariátrica), pacientes em uso de anticonvulsivantes ou com insuficiência hepática, doença renal crônica e transplantados, assim como crianças com raquitismo e recém-nascidos de mães com deficiência de vitamina D, constituem grupos com maior risco de deficiência dessa vitamina.2,3,5 

As potenciais ações extraesqueléticas da vitamina D são motivo de entusiasmo considerável na comunidade científica, com um grande número de estudos in vitro e modelos pré-clínicos de doença.6 Tanto o receptor de vitamina D (VDR) quanto a enzima CYP27B1 (1α-hidroxilase) estão presentes em um grande número de células e tecidos não relacionados aos alvos clássicos da vitamina D.7 A expressão da 1α-hidroxilase e do VDR em tecidos como cólon, mamas, pâncreas, células neoplásicas e células do sistema imune sugere que outros tecidos, além do tecido renal, são capazes de sintetizar a forma ativa da vitamina D, com efeito sobre o crescimento, a diferenciação e a apoptose celular.4,7 Assim, a vitamina D tem efeitos pleiotrópicos e pode atuar de forma autócrina e parácrina, além de suas ações endócrinas.6 Outros estudos também indicam que a forma ativa da vitamina D, a 1,25(OH)2D, regula a expressão de vários genes não relacionados à homeostase do cálcio.8 As ações parácrinas e endócrinas nos ajudam a entender as múltiplas ações esqueléticas e extraesqueléticas eventualmente imputadas à vitamina D.9 Além das ações sobre a absorção de cálcio no tubo digestivo e a homeostase mineral, a vitamina D tem sido relacionada ao risco cardiovascular (risco de hipertensão arterial, doença aterosclerótica e coronariana), risco de doenças autoimunes (artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla), risco de infecções (em especial infecções do trato respiratório e tuberculose) e risco de neoplasias malignas (próstata, mama, cólon etc.), além de estar implicada na homeostase da glicose e no risco de diabetes mellitus tipo 1 (DM1).9 

Função muscular e risco de quedas


A vitamina D aumenta a síntese proteica no músculo e a captação de cálcio no retículo sarcoplasmático.10 Baixos níveis de vitamina D (25[OH]D sérica, metabólito usado para determinar a suficiência) estão associados à redução da força muscular, prejuízo do equilíbrio, síndrome de fragilidade, sarcopenia e aumento do risco de quedas.10,11 Estudos observacionais têm mostrado uma relação entre baixos níveis séricos de vitamina D e fraqueza muscular.11,12 Alguns estudos demonstraram, por imuno-histoquímica, que o VDR é expresso no tecido muscular adulto, mas isso tem sido questionado.11,13 No entanto, observações em camundongos knockout em relação ao gene VDR sugerem que o VDR pode ter papel importante na homeostase muscular.13,14 Além disso, alguns mioblastos ou miócitos estudados in vitro evidenciaram alterações na sinalização molecular em resposta à vitamina D.15,16 Uma explicação plausível poderia ser a expressão de VDR em células satélites de células musculares e mioblastos.15,16

Vários estudos observacionais demonstraram que a suplementação de vitamina D em doses de 800 a 2.000 UI/dia (ou o equivalente semanal) está associada à redução significativa do risco de quedas.17 Estudos controlados com placebo também relataram diminuição da incidência de quedas.17 No entanto, uma série de estudos de intervenção metodologicamente inconsistentes não conseguiu demonstrar efeito significativo da suplementação de vitamina D na redução do risco de quedas.17 Mais recentemente, uma revisão sistemática de ensaios clínicos controlados e randomizados de intervenções para prevenir quedas em idosos da comunidade ou institucionalizados e em hospitais demonstrou que há evidências de qualidade moderada de que a suplementação de vitamina D (4.512 participantes, 4 estudos) reduz a taxa de quedas (RR: 0,72; IC de 95%: 0,55- 0,95; I2=62%).18

Resposta imunológica, risco de infecções, covid-19 e doenças autoimunes 


As células do sistema imune, particularmente os linfócitos T e B, os macrófagos e outras células apresentadoras de antígenos, em virtude da expressão da 1α-hidroxilase, são capazes de sintetizar a 1,25(OH)2D, a qual apresenta propriedades imunomoduladoras similares às das citocinas locais.19 A vitamina D inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias em monócitos e células dendríticas, bem como sua diferenciação e maturação.19 A vitamina D também está envolvida na resposta humoral, causando indiretamente a supressão da proliferação da célula T, favorecendo o switch de resposta imune Th1 para Th2.19 Dessa forma, a vitamina D favorece a tolerância imunológica, suprime a resposta inflamatória do tipo Th17 e facilita a indução das células T regulatórias (Tregs).19 As células B também expressam VDR, e a vitamina D modula a síntese de imunoglobulinas e a memória imunológica.19 Vários estudos observacionais e metanálises têm demonstrado associação significativa entre os níveis circulantes de 25(OH)D e doenças autoimunes, inclusive DM1, doença de Addison, doença autoimune da tireoide, artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico e doenças infecciosas.19 Esses ensaios demonstram forte associação entre baixas concentrações séricas de vitamina D e doenças não esqueléticas e seus desfechos.19 Níveis insuficientes de vitamina D representam um fator importante entre os diversos mecanismos que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade.19 Estudos epidemiológicos sugerem uma associação entre deficiência de vitamina D e maior incidência de doenças autoimunes.19

De forma consistente com várias evidências do efeito protetor da vitamina D contra o risco de infecções, uma revisão sistemática com metanálise de dados de participantes individuais de 25 ensaios clínicos randomizados concluiu que a suplementação de vitamina D reduz o risco de infecção aguda do trato respiratório (OR ajustada: 0,88).20 Os efeitos benéficos foram observados em pacientes que receberam doses diárias de 800 a 2.000 UI de colecalciferol ou o equivalente semanal (OR ajustada: 0,81), mas não naqueles que receberam doses em bolus.20 Os efeitos benéficos foram mais pronunciados nos pacientes com deficiência de vitamina D (25[OH]D inferior a 25 nmol/L ou 10 ng/mL; OR ajustada: 0,30).20 

Recentemente se tem discutido o potencial papel da vitamina D na prevenção da infecção, da progressão e da gravidade da COVID-19, infecção causada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2.21 A correlação dos níveis de vitamina D com casos e mortes por COVID-19 em 20 países europeus foi recentemente avaliada.21 Os autores reportaram correlação negativa significativa (p=0,033) entre os níveis médios de vitamina D e os casos de COVID-19 por milhão de habitantes nos países europeus.21 No entanto, a correlação da vitamina D com as mortes por COVID-19 nesses países não foi significativa.21

Alguns estudos retrospectivos demonstraram correlação entre o status da vitamina D e a gravidade e mortalidade da COVID-19, enquanto outros estudos não encontraram a correlação quando as variáveis de confusão foram ajustadas.21 Vários estudos demonstraram o papel da vitamina D na redução do risco de infecções virais agudas do trato respiratório e de pneumonia.20,21 Os estudos demonstram que a vitamina D promove a inibição direta da replicação viral, além de ter ação anti-inflamatória ou imunomoduladora.21 Como a suplementação de vitamina D mostrou-se segura e eficaz contra infecções agudas do trato respiratório, muitos especialistas advogam que as pessoas com maior risco de deficiência de vitamina D devem, durante essa pandemia global, considerar a ingestão de suplementos de vitamina D para manter os níveis circulantes de 25(OH)D dentro da variação ideal (75-125 nmol/L ou 30-50 ng/mL).21 Ainda não há evidências suficientes sobre a associação entre os níveis de vitamina D e a gravidade e mortalidade da COVID-19.21 Portanto, estudos randomizados e controlados e estudos de coorte são necessários para investigar essa hipótese.21 

As ações da vitamina D sobre a imunidade adaptativa são também consistentes com os dados observacionais que confirmam uma associação entre baixos níveis de vitamina D e todas as principais doenças autoimunes.6,19 A relação entre a deficiência de vitamina D e a esclerose múltipla tem recebido amplo interesse.6 Um grande estudo com recrutas do exército americano demonstrou que baixos níveis de vitamina D (25[OH]D inferior a 50 nmol/L ou 20 ng/mL) aumentavam duas vezes o risco de desenvolver esclerose múltipla.22 Um estudo com desenho semelhante em pacientes com DM1 demonstrou resultados similares.23 Vários estudos retrospectivos mostraram que a suplementação de vitamina D no início da vida reduz em torno de 30% o risco de desenvolver DM1.6,24 A deficiência de vitamina D também tem sido consistentemente relacionada com artrite reumatoide.25 Em mais de 29.000 mulheres acompanhadas por 11 anos, a incidência de artrite reumatoide foi inversamente associada à ingestão de vitamina D.25

Dados epidemiológicos correlacionaram a incidência de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) com a latitude e a exposição solar, enquanto a suplementação de vitamina D em casos de deficiência parece alterar o risco de desenvolver DM2.26-28 

Desde modelos animais que demonstraram redução da secreção pancreática de insulina em ratos com deficiência de vitamina D até estudos em seres humanos, os resultados são consistentes em demonstrar um papel fisiopatogênico da vitamina D tanto no DM1 quanto no DM2.26-28 Embora existam dados pré-clínicos e observacionais que sugiram que a suficiência de vitamina D ajuda a prevenir o início da autoimunidade, as evidências atuais do benefício terapêutico da suplementação são inconclusivas.

Um exemplo: estudos de suplementação de vitamina D na esclerose múltipla mostram resultados contraditórios em relação ao tamanho das lesões na ressonância magnética, nas taxas de recidiva e nos desfechos funcionais.19 No entanto, estudos sobre DM1, embora inconclusivos, são mais promissores, pois sugerem que a intervenção precoce pode preservar a função das células β.19

As evidências disponíveis indicam que o efeito protetor de 1,25(OH)2D ocorre apenas nos casos de início recente (<1 ano) de DM1, sem benefício terapêutico quando as células β são amplamente destruídas.19,29 Dois outros estudos em grande escala avaliaram os efeitos preventivos da suplementação de vitamina D durante a gravidez na incidência de alergia (asma) nos filhos (até 3 anos de idade), e os resultados combinados mostraram pequenos efeitos benéficos.30,31

Dessa forma, embora a relação entre o sistema endócrino da vitamina D e o sistema imunológico seja altamente plausível, ainda aguardamos ensaios clínicos randomizados em larga escala para determinar de forma definitiva se a deficiência de vitamina D tem implicações reais nas infecções ou nas doenças autoimunes.6 As evidências acumuladas até o momento indicam que baixos níveis de vitamina D aumentam o risco de infecções do trato respiratório superior e que a deficiência de vitamina D durante o início da vida predispõe o sistema imunológico a maior risco de doenças autoimunes e fenômenos alérgicos.

Câncer


Estudos pré-clínicos dão apoio a um possível papel de 1,25(OH)2D na progressão do ciclo celular e no controle do crescimento de tumores.6 A perda total da sinalização da vitamina D em camundongos também predispõe ao desenvolvimento de uma variedade de cânceres quando expostos a agentes ou a genes carcinogênicos.6 Baixos níveis de vitamina D estão fortemente relacionados ao câncer de cólon.6 Além disso, estudos genéticos de associação sugerem uma ligação entre baixos níveis de vitamina D ao longo da vida e o risco de câncer (especialmente câncer de cólon).6 Por outro lado, como se observou em outros desfechos extraesqueléticos, os estudos de intervenção existentes até agora não conseguiram demonstrar um benefício claro da suplementação de vitamina D na incidência ou na evolução dos principais tipos de câncer em seres humanos.6 Assim, a suplementação não deve ser recomendada com o único propósito de prevenção primária ou secundária de câncer.6 Níveis séricos de 25(OH)D inferiores a 20 ng/mL (50 nmol/L) têm maior associação com câncer.6

Saúde cardiovascular


Alguns estudos com modelos animais e outros com seres humanos demonstraram que a 25(OH)D pode estar associada a hipertensão, e provavelmente o mecanismo de ação envolvido esteja relacionado ao sistema renina-angiotensina-aldosterona.32-34 Nos modelos animais, essa associação fica mais evidente quando se utiliza o bloqueio da síntese de 1,25(OH)2D35 ou em modelos de camundongos desprovidos de VDR, em que foi observado o desenvolvimento de hipertensão, hipertrofia miocárdica e aumento da ingestão de água.32 Provavelmente a vitamina D atua como um regulador negativo do sistema renina-angiotensina-aldosterona.34 Isso foi testado também por meio do bloqueio da 1 hidroxilase, em que o tratamento de animais que desenvolveram hipertensão com 1,25(OH)2D ou antagonistas do sistema renina-angiotensina produziu redução dos sintomas de hipertensão, bem como de hipertrofia cardíaca.34 Estudos in vitro mostram que a vitamina D, ao regular a homeostase do cálcio, agiria nas células do músculo liso da parede das artérias, bem como nas células endoteliais, além de aumentar a atividade do óxido nítrico, reduzir as proteínas inflamatórias e aumentar a produção de prostaciclinas.31,34,36 Já as pesquisas com seres humanos sugerem associações de alguns polimorfismos do VDR, como BsmI e FokI, com o risco de desenvolver hiper- tensão arterial.36

Esses dados pré-clínicos correlacionam ausência total de ação da vitamina D e eventos adversos no sistema cardiovascular.6 Os dados observacionais de seres humanos também relacionam baixos níveis de vitamina D com vários fatores de risco cardiovascular (inclusive todos os aspectos da síndrome metabólica), com eventos cardiovasculares e mortalidade.6 Os estudos de intervenção, no entanto, até agora são ambíguos, e isso pode ser devido à falta de relação causal ou devido a problemas metodológicos dos ensaios clínicos randomizados.6,37 O efeito da suplementação de vitamina D em indivíduos com deficiência sobre a pressão arterial sistólica é plausível.6,37 Por outro lado, uma relação causal entre a vitamina D e as doenças cardiovasculares ainda permanece incerta.6

Obesidade, síndrome metabólica e cirurgia bariátrica


A obesidade está intimamente associada a baixos níveis séricos de vitamina D.6 Os receptores de vitamina D (VDRs) são amplamente expressos em células adiposas e em células pancreáticas, e ambas essas células também têm a capacidade de ativar in loco a vitamina D por meio da expressão da hidroxilase.3,6 

Muitos possíveis mecanismos podem explicar o baixo status de vitamina D na obesidade, inclusive menor ingestão de vitamina D por indivíduos obesos, menor exposição à luz solar, diminuição da absorção intestinal devido a procedimentos bariátricos e comprometimento da 25-hidroxilação e da 1 α hidroxilação no tecido adiposo.4,6,28 Talvez a explicação mais provável do baixo nível de vitamina D na obesidade seja o fato de que, devido à sua lipofilicidade, essa vitamina é armazenada em grande parte no tecido adiposo.8,38

O incremento no índice de massa corporal (IMC) está associado à redução significativa dos níveis séricos de 25(OH)D.38,39 Além disso, foi descrita forte associação inversa entre o status de vitamina D e a adiposidade subcutânea e visceral.38,39 Assim, baixos níveis de vitamina D podem causar acúmulo de tecido adiposo e comprometer o funcionamento metabólico normal, contribuindo para os agravos à saúde, a resistência à insulina e o DM2.6

O baixo nível de vitamina D é comum em pacientes bariátricos e, muitas vezes, requer uma suplementação substancial para alcançar a suficiência.38 Embora procedimentos restritivos puros, como a banda gástrica ajustável por via laparoscópica, não estejam necessariamente relacionados à má absorção de vitamina D, baixos níveis de vitamina D podem ocorrer comumente após intervenções disabsortivas, inclusive o bypass gástrico e a derivação biliopancreática com ou sem switch duodenal.38

As síndromes disabsortivas associadas a fibrose cística, intestino curto, doença inflamatória intestinal e doença celíaca estão associadas à significativa redução da absorção intestinal de vitamina D, bem como a um padrão de reduzida exposição solar, o que culmina em significativo risco de deficiência de vitamina D.11,38,40

Depressão


Acredita-se que a vitamina D tenha um papel importante nos transtornos do humor, inclusive na depressão, uma vez que o VDR é encontrado em diversas áreas do sistema nervoso central, tais como o hipocampo e o córtex pré-frontal, áreas diretamente envolvidas na regulação afetiva e no humor.41 A vitamina D regula a neurotransmissão de serotonina e dopamina e reduz a inflamação sistêmica, que também predispõe à depressão.41,42 Alguns estudos comprovaram a associação entre níveis séricos baixos de vitamina D e depressão.43 No entanto, estudos randomizados e controlados com placebo não conseguiram comprovar efetivamente que o uso de suplementos de vitamina D apresenta benefício no tratamento da depressão.44,45 Da mesma forma, o uso de alimentos fortificados com vitamina D também não demonstrou efeito significativo em pacientes com depressão.46

Mortalidade


Se baixos níveis de vitamina D têm efeitos em diversos tecidos, além do ósseo, a deficiência dessa vitamina aumentaria o risco de uma variedade de doenças e, pelo menos teoricamente, poderia incrementar o risco de morte.6 Não existem dados pré-clínicos sobre a relação entre longevidade e status de vitamina D.6 Conforme discutido acima, muitos estudos observacionais associam baixos níveis de vitamina D com quase todas as principais doenças humanas.6

Assim, seria de esperar que a deficiência de vitamina D estivesse associada a maior risco de mortalidade.6 De fato, a maioria dos estudos observacionais encontrou taxas de mortalidade mais altas em pessoas nos menores quartis ou quintis de vitamina D em diversas populações.6,47,48 Taxas de mortalidade mais altas foram encontradas em indivíduos com 25(OH)D sérica inferior a 50-60 nmol/L (20-24 ng/ mL).6 Uma metanálise de oito estudos prospectivos com mais de 2.600 participantes (de 50 a 79 anos de idade) demonstrou taxa de mortalidade geral consistentemente maior nos participantes com as concentrações séricas de 25(OH)D mais baixas (geralmente bem abaixo de 50 nmol/L ou 20 ng/mL).6,49

Vários ensaios clínicos randomizados desenhados para avaliar o efeito da suplementação de vitamina D sobre o risco de fraturas ou quedas também avaliaram o risco de morte.6 As conclusões de três metanálises recentes que envolveram 22 ensaios clínicos randomizados com dados de mais de 30.000 participantes (de 56 a 85 anos de idade com mediana basal de 25[OH]D sérica de 37,5 nmol/L ou 15 ng/mL) seguidos por até 6,8 anos mostraram que a suplementação de vitamina D3 reduziu a mortalidade por todas as causas em 11%.6,50-52 A mortalidade por todas as causas constitui um desfecho difícil e altamente relevante, e é fácil para o público leigo entendê-la.6

Conclusão


O sistema endócrino da vitamina D regula grande número de genes em muitas células e tecidos não relacionados à homeostase do cálcio.6 Um grande conjunto de dados observacionais e estudos pré-clínicos corrobora a plausibilidade de que a vitamina D tenha efeitos não esqueléticos.6 Por outro lado, os estudos de intervenção até agora foram inconsistentes ou geraram “efeitos nulos”.6 Os dados mais sólidos sobre os possíveis efeitos extraesqueléticos da vitamina D até agora dizem respeito a efeitos sobre a força muscular e o risco de quedas, as infecções respiratórias agudas e a mortalidade.6