Devido à atual lacuna de conhecimento baseado em evidências sobre os tratamentos anticoagulantes na COVID-19 grave, há muitas perguntas não respondidas sobre essas terapias: tipos, esquemas posológicos, indicações e uso profilático versus terapêutico.1

Este trabalho se concentrou nos tipos de anticoagulantes indicados aos pacientes com COVID-19 grave e foi realizado com base no registro VIRUS, da Society for Critical Care Medicine,6 estudo internacional e multicêntrico em grande escala de pacientes hospitalizados com COVID-19.1 Analisaram-se os resultados diferenciais dos pacientes associados ao recebimento ou não de um anticoagulante específico de uma das três categorias a seguir: (1) heparina não fracionada, (2) enoxaparina e (3) outros tipos de heparina de baixo peso molecular.1

Em cada comparação das coortes, avaliaram-se os seguintes critérios: mortalidade no momento da alta hospitalar, mortalidade aos 28 dias, média de duração da internação, média de duração da estadia em UTI (em dias) e complicações durante o período de seguimento de 28 dias.1 Além disso, em cada comparação, repetiram-se as análises utilizando-se o pareamento por escore de propensão para controlar as possíveis variáveis de confundimento.1 Finalmente, analisaram-se as taxas de administração de anticoagulantes por raça, com foco nas coortes de pacientes negros/afro-americanos e brancos/caucasianos.1

A taxa de mortalidade dos pacientes com COVID-19 que receberam heparina não fracionada, mas não enoxaparina, foi mais alta em comparação aos pacientes que receberam enoxaparina, mas não heparina não fracionada.1 Essa diferença continuou, inclusive, depois que se equilibraram diversas covariáveis, como dados demográficos, comorbidades, diagnósticos no momento da admissão hospitalar e método de oxigenação.1

Nas coortes pareadas, os pacientes que receberam heparina não fracionada apresentaram taxa elevada de complicações, como lesão renal aguda, lesão cardíaca aguda, choque séptico e anemia, em comparação aos indivíduos que receberam enoxaparina.1 Além disso, observou-se uma disparidade racial em relação ao uso de anticoagulantes entre os pacientes com COVID-19 grave que merece mais investigações.1

 

Departamento Médico

Estudos anteriores demonstraram que o uso terapêutico e profilático de anticoagulantes está associado a resultados melhores nos pacientes com COVID-19.1,7,8 Alguns dados indicam que a heparina de baixo peso molecular é eficaz no tratamento dos pacientes com COVID-19 e coagulopatia.1,9

O registro de COVID-19 do Discovery Viral Infection and Respiratory Illness Universal Study (VIRUS), da Society of Critical Care Medicine (SCCM), contém dados compilados de pacientes hospitalizados por COVID-19.1 Em 4 de janeiro de 2021, o tamanho total da população do estudo era de 29.950 pacientes de 192 hospitais em 20 países.1

Obtiveram-se dados dos principais eventos do processo de tratamento, como o dia da admissão hospitalar, os primeiros três dias no hospital e o primeiro dia de internação em UTI, assim como a duração da hospitalização e da estadia em UTI e a sobrevida aos 28 dias.1 A integridade das características é variável porque depende da frequência das atualizações por parte dos centros.1

As características informadas incluem comorbidades listadas no questionário VIRUS (obesidade, diabetes, hipertensão etc.), complicações (lesão renal aguda, trombose venosa profunda, coagulopatia etc.) e medicamentos indicados no hospital (antibacterianos, anticoagulantes, estatinas etc.), assim como as características mais específicas dentro de uma categoria (antivirais: rendesivir, ritonavir, lopinavir etc.).1

Dessa forma, compararam-se os resultados dos pacientes que receberam enoxaparina e heparina, dividindo-os em duas coortes: (i) os pacientes que receberam enoxaparina, mas não heparina não fracionada (n=1.814), e (ii) os pacientes que receberam heparina não fracionada, mas não enoxaparina (n=887).1

O desfecho primário foi a mortalidade no momento da alta hospitalar. Os desfechos comparados incluíram (1) mortalidade no momento da alta hospitalar, (2) mortalidade aos 28 dias, (3) admissão na UTI (nos primeiros 28 dias de hospitalização), (4) duração da estadia na UTI (dentre os pacientes com vida) e (5) duração da estadia no hospital (dentre os pacientes com vida), além das seguintes complicações: (6) lesão cardíaca aguda, (7) lesão renal aguda, (8) anemia, (9) bacteriemia, (10) pneumonia bacteriana, (11) parada cardíaca, (12) arritmia cardíaca, (13) infecção secundária ou cossecundária, (14) insuficiência cardíaca congestiva, (15) trombose venosa profunda, (16) hiperglicemia, (17) disfunção hepática, (18) derrame pleural, (19) síndrome de dificuldade respiratória aguda, (20) choque séptico e (21) acidente vascular cerebral. Para controlar as possíveis variáveis de confundimento, realizou-se pareamento por escores de propensão para equilíbrio das covariáveis entre os dois grupos.1

Analisaram-se a taxa de mortalidade e a taxa de admissão em UTI entre os pacientes do registro SCCM VIRUS5 que tinham dados disponíveis.1

Na comparação do desfecho de mortalidade (não ajustado), os pacientes do grupo de heparina apresentaram maior taxa de mortalidade em relação à coorte de enoxaparina.1 (Quadro 1)

Da mesma forma, os pacientes que receberam heparina não fracionada apresentaram maior taxa de admissão em UTI em comparação aos pacientes que receberam enoxaparina.1 (Quadro 2)

Dentre os pacientes com dados disponíveis sobre a duração da internação, a média de duração da estadia hospitalar foi menor entre os que receberam enoxaparina em comparação aos que receberam heparina não fracionada.1 (Quadro 3)

A duração da estadia em UTI também foi menor entre os pacientes que receberam enoxaparina em comparação aos que receberam heparina não fracionada. A diferença da média de duração de estadia hospitalar versus UTI foi estatisticamente significativa.1 (Quadro 4)

Realizou-se a comparação dos resultados de taxa de mortalidade e admissão em UTI entre as coortes de heparina não fracionada e enoxaparina nos pacientes com diversas comorbidades, como diabetes, hipertensão, insuficiência renal crônica e insuficiência cardíaca congestiva.1

 

Observou-se que nos subgrupos de pacientes com diabetes, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva os indivíduos que receberam enoxaparina apresentaram taxas significativamente inferiores de admissão em UTI e morte em comparação aos que receberam heparina não fracionada.1 Nos pacientes com insuficiência renal crônica, a diferença das taxas de admissão em UTI entre as coortes de heparina não fracionada e enoxaparina foi estatisticamente significativa, ao contrário da diferença da taxa de mortalidade.1 O quadro 5 mostra a taxa de mortalidade segundo o anticoagulante e a comorbidade.1

O quadro 6 mostra a taxa de admissão em UTI segundo o anticoagulante e a comorbidade.1

Realizou-se em seguida o pareamento por escore de propensão para controlar simultaneamente uma grande variedade de fatores de confundimento.1 As características clínicas das coortes de heparina não fracionada e enoxaparina pareadas e originais segundo a maioria das covariáveis (inclusive dados demográficos, comorbidades e diagnósticos no momento da admissão) se mostraram bem equiparadas.1

Observou-se diferença estatisticamente significativa nas taxas de mortalidade depois da alta hospitalar entre os pacientes da coorte pareada de heparina e da coorte pareada de enoxaparina.1

As taxas de mortalidade informadas aos 28 dias em ambas as coortes foram consistentes com as taxas de mortalidade relatadas após a alta hospitalar, e as diferenças das taxas entre as duas coortes apresentaram significância estatística similar.1

As diferenças entre as duas coortes no que diz respeito à média de duração da estadia hospitalar e em UTI não foram estatisticamente significativas depois do pareamento.1 As complicações que demonstraram taxa significativamente superior na coorte pareada de heparina em comparação à coorte pareada de enoxaparina incluíram lesão renal aguda, lesão cardíaca aguda e choque séptico.1

As complicações que demonstraram diferenças estatisticamente significativas entre a coorte pareada de outras heparinas de baixo peso molecular e a coorte pareada de enoxaparina incluíram lesão cardíaca aguda, pneumonia bacteriana, disfunção hepática e pneumonite viral.1

Investigou-se também a presença de diferenças de administração de enoxaparina e heparina não fracionada segundo a raça.1 Nas coortes originais não pareadas, os pacientes negros/afro-americanos apresentaram taxas significativamente superiores de administração de heparina não fracionada em comparação aos pacientes brancos/caucasianos.1 Depois do pareamento, essa diferença do uso de heparina não fracionada não foi estatisticamente significativa entre os pacientes negros/afro-americanos em comparação aos pacientes brancos/caucasianos.1 Por fim, as proporções de pacientes que receberam exclusivamente enoxaparina ou heparina não fracionada foram similares nas coortes de indivíduos negros/afro-americanos e de brancos/caucasianos.1

Conclusões

• Esta análise retrospectiva indica que a enoxaparina, uma heparina de baixo peso molecular especial, é um tratamento anticoagulante promissor na COVID-19 grave em comparação à heparina não fracionada e a outras heparinas de baixo peso molecular.1
• Esses achados estão de acordo com um estudo retrospectivo das histórias clínicas da Mayo Clinic em que a enoxaparina foi associada a taxas menores de eventos trombóticos, lesão renal e mortalidade em comparação à heparina não fracionada.1,10
• Entretanto, o atual estudo supera a análise anterior porque utiliza o grande registro de dados SCCM VIRUS de pacientes hospitalizados com COVID-19 em diversos centros do mundo todo.1 Com base nesse estudo, observou-se que outras complicações, como choque séptico e anemia, apresentam taxas mais elevadas em níveis estatisticamente significativos na coorte de heparina não fracionada em comparação à coorte de enoxaparina.1
• O achado desse estudo de que há diferenças associadas às raças no que diz respeito à administração dos anticoagulantes enoxaparina e heparina não fracionada merece mais análises das associações entre raça/etnia dos pacientes, comorbidades e administração de medicamentos no manejo da COVID-19.1
• De modo geral, este estudo demonstra a utilidade do registro de dados SCCM VIRUS na análise das diversas questões de investigação relacionadas ao tratamento dos pacientes com COVID-19 grave.1,6