O hipotireoidismo é uma condição altamente prevalente, que exige tratamento para toda vida na maior parte dos pacientes,1 a menos que seja transitório (como a pós-tireoidite indolor ou tireoidite subaguda, ou no período de recuperação de doença grave) ou reversível (devido a um medicamento que pode ser descontinuado, por exemplo).2 O tratamento-padrão atualmente recomendado por todas as sociedades médicas é a levotiroxina (LT4).3 O objetivo da terapia é a restauração do estado eutireoidiano, o que pode ser facilmente alcançado em quase todos os pacientes pela administração oral de tiroxina sintética, a LT4, que, adequadamente tomada, reverte todas as manifestações clínicas do hipotireoidismo.

Os atuais consensos recomendam a manutenção dos valores séricos do hormônio estimulador da tireoide (TSH) dentro do intervalo de referência específico para a faixa etária do paciente, com o objetivo principal de evitar os efeitos da elevação de TSH sobre a mortalidade, especialmente por doenças cardiovaculares.3 O alvo terapêutico é determinado de forma empírica e leva em conta parâmetros bioquímicos (como o perfil lipídico) e clínicos (como o bem-estar) relatados pelo paciente. 

Infelizmente, uma parte significativa dos pacientes usando LT4 não se mantém dentro da faixa de TSH almejada como alvo terapêutico. Dados brasileiros mostram que mais de um quarto dos pacientes em uso de LT4 mantêm níveis elevados de TSH por dosagem insuficiente de LT4; pior ainda, mais de 14% tomam LT4 em excesso1 e 1,4% têm TSH suprimido,4 um hipertireoidismo iatrogênico que expõe esses indivíduos ao risco de desenvolverem fibrilação atrial, arritmias potencialmente fatais e osteoporose.1,3 

Por que tantos pacientes estão mal controlados, principalmente se considerando a disponibilidade de várias dosagens de LT4 que permitem um ajuste fino da dosagem, com fornecimentos gratuito pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e preços relativamente baixos para a população em geral?

Tratamento mal indicado


Parte dos pacientes não melhora simplesmente porque não tem indicação adequada de tratamento. Infelizmente, não é raro encontrarmos indivíduos usando LT4 sem comprovação diagnóstica, pois receberam a prescrição por uma única dosagem de TSH acima dos níveis médios de normalidade, sem que o médico tenha levado em conta fatores como faixa etária, obesidade etc. Receberam LT4 sem que fosse repetida a dosagem de TSH, de modo que não houve certeza de que se tratava de quadro permanente de hipotireoidismo nem se determinou a causa do hipotireoidismo.

Assim, não é raro haver uma elevação transitória de TSH no período tardio de recuperação de doença grave.2 Como representado na figura 1, essa elevação é apenas temporária e pode ocorrer após vários dias da doença grave, de modo que o paciente pode não referir o episódio, levando o médico a um falso diagnóstico, particularmente importante em pacientes idosos. 
Uma recente metanálise com revisão sistemática da literatura mostra que até um terço dos pacientes com diagnóstico inicial de hipotireoidismo permaneceram eutireoidianos após a descontinuação do hormônio tireoidiano, e a proporção maior é de casos cujos valores iniciais de TSH era pouco elevado, com T4 livre normal, configurando um hipotireoidismo subclínico temporário.5 Como veremos adiante, o uso de medicamentos que alteram os valores de TSH é outra causa importante de mau controle e de diagnóstico inadequado.

Falta de adesão ao tratamento


A causa mais frequente de mau controle em todas as patologias crônicas é a má adesão à terapia. Geralmente se deve à falta de adequada instrução ao paciente, seja porque ele não entendeu ou porque não seguiu as recomendações médicas. 

Dados nacionais revelam que a maior parte dos pacientes, embora instruída para tomar a LT4 em jejum, não sabia que não podia ingerir outros medicamentos concomitantes.1 De fato, 40% dos casos tomavam outras drogas junto com a LT4.1 Grande parte dos pacientes alega esquecimento, um efeito do hipotireoidismo que é provocado pela própria condição de subtratamento, levando a um círculo vicioso que faz o paciente permanecer nesse estado.

Outro fator importante é a troca do medicamento prescrito, eventualmente a conselho do próprio balconista de farmácia que ignora questões de permutabilidade e de bioequivalência. Pequenas variações nas dosagens de um mesmo preparado de LT4 podem resultar em importantes modificações nos valores séricos dos hormônios tireoidianos.6 Mais ainda, podem produzir significativo impacto clínico, em particular sobre o sistema cardiovascular,7 colocando em risco indivíduos idosos, coronariopatas, doentes crônicos, gestantes e portadores de tumores tireoidianos em uso de doses hormonais supressivas. 

As doses de LT4 exigem ajuste muito fino: existe considerável variação interindividual à custa de polimorfismos em diversos genes envolvidos na codificação de desiodinases, transportadores dos hormônios tireoidianos, enzimas hepáticas e outras proteínas envolvidas no metabolismo dos hormônios tireoidianos.8 Além disso, devem-se sempre considerar fatores como idade, sexo, peso, uso de medicamentos concomitantes e outros fatores individuais na posologia de cada paciente.3 Portanto, é de fundamental importância explicar cuidadosamente ao paciente que, embora todas as LT4 possam controlar seu hipotireoidismo, uma vez escolhido um fármaco, ele nunca deve mudar de marca ou de composto sem avisar seu médico. Na eventualidade de trocar de marca, deve-se solicitar nova dosagem de TSH para ajuste da dose.3
 

Problemas na absorção da LT4: fármacos e doenças associadas


As doses diárias recomendadas de 1,6-1,8 μg/kg de LT4 são geralmente suficientes para prover eutireoidismo na maioria dos adultos com hipotireoidismo.3 Embora alguns pacientes requeiram alta dose de LT4 para manter um nível de TSH normal, uma elevação persistente do TSH sérico em paciente adequadamente diagnosticado e com boa adesão ao tratamento merece investigação clínica. 

Uma série de condições pode interferir na adequada dissolução da LT4 no estômago e/ou na sua absorção gastrointestinal.9,10 Alimentos ingeridos concomitantemente com a LT4, incluindo café, sucos e inibidores da bomba de prótons, estão entre os fatores que mais frequentemente alteram a acidez gástrica.9,10 Por isso, a recomendação da tomada da LT4 em jejum e sem ingestão concomitante de outros medicamentos é fundamental para o cálculo de dose adequada, principalmente no início do tratamento.3

Condições mórbidas que afetam a absorção gastrointestinal da LT4


Todas as doenças que alteram a absorção intestinal também devem ser investigadas como causa de mau controle do hipotireoidismo. Em pacientes que foram submetidos à ressecção gastrointestinal por qualquer motivo, a necessidade de aumentar a dose de LT4 é óbvia. No entanto, existem condições que não são tão fáceis de descobrir e que não podemos deixar de investigar, como resume a tabela 1
Pacientes com doença de Hashimoto, principal causa de hipotireoidismo, são mais suscetíveis a apresentar outras doenças autoimunes concomitantemente, incluindo gastrite atrófica.11-13 Além disso, muitos indivíduos com gastrite atrófica e anticorpos anticélulas parietais também apresentam infecção por Helicobacter pylori, hipocloridria e aumento da produção de amônia, o que reduz a absorção intestinal de LT4 em cerca de um terço da dose.13 

A doença celíaca também é mais prevalente em pacientes com tireoidite de Hashimoto.13 Essa condição se associa a atrofia vilosa, inflamação e hiperplasia de criptas, que podem regredir ou desaparecer com a remoção do glúten da dieta.13 

Indivíduos com intolerância à lactose, condição que pode afetar até 30% da população, também podem ter diminuição da absorção de LT4.13 

Infestações parasitárias são mais raramente causa de má absorção, mas não devem ser negligenciadas em determinadas populações em que as condições sanitárias são mais precárias.13

Medicações que afetam a absorção gastrointestinal da LT4


Uma longa lista de medicamentos pode interferir na adequada absorção do comprimido de LT4. A tabela 2 resume o mecanismo de ação provável dessas drogas e a conduta a ser tomada em cada situação.

Medicações que dificultam o controle da LT4


Além das drogas que diminuem a absorção gastrointestinal, outra longa lista de medicamentos pode alterar a avaliação da função tireoidiana e modificar os valores de TSH de controle de nossos pacientes.10,11 É importante ressaltar o uso de amiodarona, droga utilizada com relativa frequência em nosso meio, particularmente em portadores de cardiopatia chagásica. A amiodarona pode estar associada à elevação de TSH, cuja correção é feita simplesmente com aumento da dose de LT4, mas também pode induzir quadros de hipertireoidismo bastante graves e mesmo fatais.11 

Existem drogas que podem: aumentar o metabolismo hepático e causar hipotireoidismo (carbamazepina, hidantoínas, fenobarbital, rifampicina); causar diminuição na secreção do hormônio da tireoide e, portanto, causar maior necessidade de dose de LT4 de reposição (aminoglutetimida, amiodarona, radiográficas com iodo e contendo iodo agentes de contraste, lítio, metimazol, propiltiouracil, sulfonamidas, tolbutamida); diminuir a atividade da 5'-deiodinase (amiodarona; antagonistas beta-adrenérgicos: propranolol >160 mg/dia; glicocorticoides: dexametasona ≥4 mg/dia; propiltiouracil); aumentar a concentração sérica de globulina ligadora de tiroxina – TBG (estrogênio, clofibrato, heroína/metadona, mitotano, tamoxifeno); diminuir a concentração sérica de TBG (andrógenos/esteroides anabolizantes, glicocorticoides, nicotínicos ácido, asparginase); causar deslocamento da ligação a proteínas (furosemida: >80 mg intravenoso; heparina; hidantoínas; anti-inflamatórios não esteroides: fenamatos, fenilbutazona, salicilatos >2 g/dia).11

Uma série de outras drogas são usadas de forma relativamente frequente, particularmente nos indivíduos idosos, e necessitam de atenção, porque, por meio mecanismos desconhecidos ou complexos, podem interferir na terapia com LT4: agentes antidiabéticos – biguanidas, meglitinidas, sulfonilureias, tiazolidinedionas, insulina; antidepressivos – tricíclicos (por exemplo, amitriptilina), tetracíclicos (por exemplo, maprotilina), inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs; por exemplo, sertralina); hormônios de crescimento – somatrem, somatropina; anticoagulantes orais – derivados de cumarina, derivados de indandiona; citocinas – interferon-α, interleucina-2; outros – cetamina, simpaticomiméticos, glicosídeos cardíacos, hidrato de cloral, diazepam, etionamida, lovastatina, metoclopramida, 6-mercaptopurina, nitroprussiato, para-aminossalicilato de sódio, perfenazina, resorcinol (tópico em uso excessivo), diuréticos tiazídicos.11