1 – Rol ANS

1.1. O que é o Rol da ANS?

O Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) garante e torna público o direito assistencial dos beneficiários dos planos de saúde que foram contratados a partir de 1º de janeiro de 1999, contemplando os procedimentos considerados indispensáveis ao diagnóstico, tratamento e acompanhamento de doenças e eventos em saúde, em cumprimento ao disposto na Lei nº 9.656, de 1998.1

No entanto, nem todos os procedimentos listados são de cobertura obrigatória para todos os usuários; alguns são condicionados a doenças específicas do paciente. Essas restrições são definidas pelas Diretrizes de Utilização da ANS, chamadas DUTs. As DUTs são normas elaboradas pela ANS que servem para a orientação e regulamentação do uso adequado de procedimentos médicos e exames complementares.2

Em outras palavras, as DUTs são critérios, baseados nas melhores evidências científicas disponíveis, que devem ser preenchidos para que a cobertura do procedimento seja obrigatória e liberada pelo plano de saúde. Tais diretrizes são descritas e baseadas em estudos médicos para que se faça uso de novas tecnologias ou exames que realmente tragam vantagens para o paciente ou que auxiliem os médicos nos diagnósticos de doenças.2

1.2. Atualização do Rol

Resumo da DUT – Inclusão do Lemtrada®


De acordo com o descrito na Diretriz de Utilidade Terapêutica (DUT) aprovada e publicada em abril de 2021, existem coberturas medicamentosas no tratamento de esclerose múltipla (EM), respeitando o racional de tratamento por linhas e de acordo com critérios pré-estabelecidos relacionados ao diagnóstico de EM pelos critérios de McDonald, revisados e adaptados.4,5

A mesma DUT estabelece critérios de tolerabilidade ou de hipersensibilidade a certos medicamentos e salienta, no texto aprovado, a possibilidade de troca de terapia medicamentosa de acordo com a necessidade, seguindo critérios de surgimento de efeitos adversos intoleráveis após considerar todas as medidas atenuantes. A DUT leva em consideração os casos de falha terapêutica, definida como dois ou mais surtos no período de 12 meses, de caráter moderado ou grave (com sequelas ou limitações significantes, pouco responsivas à pulsoterapia) ou evolução em um ponto na escala denominada Expanded Disability Status Scale (EDSS) ou ainda considera a progressão significativa de lesões em atividade da doença.4,5

No caso da necessidade de uso de alentuzumabe, o paciente precisa apresentar o diagnóstico de esclerose múltipla remitente recorrente com lesões desmielinizantes à ressonância magnética e exclusão de outras causas; e precisa ter apresentado falha terapêutica ao natalizumabe ou contraindicação ao seu uso continuado, devido ao risco aumentado de desenvolver leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP), definida pela presença de todos os fatores de risco descritos ao longo do texto aprovado.4,5

Outras possibilidades de utilização de alentuzumabe são descritas quando do surgimento de efeitos adversos intoleráveis após considerar todas as medidas atenuantes, ou ainda a falha terapêutica definida como dois ou mais surtos no período de 12 meses, de caráter moderado ou grave (com sequelas ou limitações significantes, pouco responsivas à pulsoterapia) ou evolução em um ponto na escala EDSS ou progressão significativa de lesões em atividade da doença.4,5

Na DUT aprovada em 2021, não há menção de utilização de qualquer medicação de acordo com a atividade da doença. Porém, de acordo com os experts, tanto no país como na comunidade acadêmica mundial, a EM atualmente tem melhores desfechos quando adequadamente manejada e com o tratamento escolhido de acordo com a atividade da doença. Ou seja, não apenas os sinais clínicos, mas os sinais radiológicos que evidenciam tal atividade.4,5

A partir dessa inclusão no Rol, havendo indicação médica, o tratamento de esclerose múltipla deve ser coberto pelo plano de saúde, incluindo o fornecimento dos medicamentos necessários.6

1.3. Os benefícios da inclusão de Lemtrada® no Rol

Antes de ser incluído no Rol, o medicamento teve que passar por uma série de etapas para comprovar sua eficácia no tratamento da esclerose múltipla. Os principais benefícios de sua entrada no Rol são relacionados a três fatores, que são:

Custo-benefício

Evidências científicas mostraram que o uso de alentuzumabe, na mesma linha de tratamento do natalizumabe, representa uma alternativa eficaz e segura, com maior previsibilidade orçamentária, além de trazer uma saudável competição de preços entre os imunobiológicos, beneficiando, assim, a gestão do custo de tratamento desses pacientes no âmbito da saúde suplementar.4 De acordo com evidências científicas, tratar os pacientes precocemente com terapias de alta eficácia reduz os gastos em saúde.4

Risco-benefício

Para elaborar o novo Rol, especialistas concluíram que pacientes devem ser tratados de acordo com a atividade da doença, não por escalonamento. Nesse quesito, alentuzumabe também demonstra perfil de segurança diferente das demais medicações e não aumenta o risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) relacionada ao natalizumabe.4 

No estudo CARE-MS II, Lemtrada® foi significativamente mais eficaz na redução da taxa anual de surtos e na redução da progressão da incapacidade em pacientes que o receberam ante o interferon beta-1a. Considerando os resultados dos estudos, o alentuzumabe é uma medicação promissora no tratamento da EM.4

Acesso

Com a inclusão do Lemtrada® no Rol da ANS, o acesso aos pacientes foi facilitado, ampliando suas opções de tratamento para a esclerose múltipla.

1.4. Como fazer a solicitação de Lemtrada®: passo a passo

Realizar a solicitação de um medicamento, previsto no Rol, para as operadoras de saúde consiste nas seguintes etapas:7

1. Médico elabora um relatório completo com informações sobre:
• Diagnóstico inicial
• Tratamentos realizados e o estado clínico do paciente
• CID
• Justificativa do tratamento indicado
• Codificação Rol ANS

2. Médico elabora a receita médica e separa os laudos de exames (exame clínico, escala de EDSS, imagem – MRI) que comprovem o relatório

3. Médico orienta o paciente quanto à entrega da documentação completa à operadora de planos de saúde (deve ligar para a Central de Atendimento de seu convênio para solicitar a autorização, enviar a documentação pelo canal/endereço disponibilizado e aguardar a liberação)

4. No ato da liberação, a operadora informará a forma de dispensação (entrega direta ou retirada em farmácia indicada)

2 – Perfil de paciente


Lemtrada® é indicado como tratamento único modificador de doença, em adultos com EM-RR altamente ativa, para os seguintes perfis de paciente:8

• Pacientes com doença altamente ativa, apesar de um ciclo de tratamento completo e adequado com, pelo menos, uma terapia modificadora da doença (TMD);

• Pacientes com EM-RR grave em rápida evolução, definida por duas ou mais recidivas incapacitantes em um ano, e com uma ou mais lesões contrastadas com gadolínio na imagem por ressonância magnética (IRM) cerebral ou um aumento significativo na carga de lesão em T2 em comparação com uma IRM anterior recente.

Pontos de atenção


• Antes de iniciar o tratamento, o médico deve informar de maneira educativa os seus pacientes sobre os riscos e os benefícios, bem como a necessidade de se comprometer com um acompanhamento de até 48 meses depois da última infusão de Lemtrada® no segundo ciclo de tratamento. Se um ciclo de tratamento adicional for administrado, o médico deve orientar o paciente a continuar o acompanhamento de segurança por até 48 meses depois da última infusão. Além disso, deve-se observar os sintomas que podem ocorrer.8

• É importante que o paciente siga a solicitação do seu médico para realizar exames regulares de sangue e urina de forma que, se ocorrerem efeitos colaterais associados ao Lemtrada®, eles possam ser reconhecidos cedo e tratados prontamente. Também é muito importante que o paciente continue a realizar esses exames durante 4 anos após sua última infusão de Lemtrada®, mesmo se estiver sentindo-se bem e seus sintomas de EM estiverem sob controle.8

• Uma vez que esses efeitos colaterais podem ocorrer muitos anos após seu tratamento com Lemtrada® e, em casos raros, oferecer risco de morte, é muito importante que o paciente continue a seguir a solicitação do profissional de saúde para realizar exames regulares de sangue e urina e observar o aparecimento de sintomas.8

3 – Posologia habitual e necessidade de ciclos adicionais


A dose recomendada de Lemtrada® é 12 mg/dia, administrada por infusão intravenosa por dois ou mais ciclos de tratamento.8

Tratamento inicial com dois ciclos:8


• Primeiro ciclo de tratamento: 12 mg/dia, durante 5 dias consecutivos (60 mg de dose total)
• Segundo ciclo de tratamento: 12 mg/dia, durante 3 dias consecutivos (dose total de 36 mg), administrados 12 meses depois do primeiro ciclo de tratamento

Ciclos adicionais conforme necessidade:8


• Terceiro ou quarto ciclo de tratamento: 12 mg/dia, durante 3 dias consecutivos (dose total de 36 mg), administrados pelo menos 12 meses depois do tratamento anterior.

Alentuzumabe é o único imunobiológico para o tratamento da EM-RR que oferece a possibilidade de tratar os pacientes com dois ciclos de tratamento e considerar um ou dois ciclos adicionais conforme a necessidade do paciente. Outros imunobiológicos exigem a administração de ciclos de tratamento por um tempo indefinido, até observar uma contraindicação ou falha terapêutica.8

A questão dos ciclos adicionais é vista como uma das maiores vantagens da adesão ao tratamento com Lemtrada®. Uma publicação recente mostra que, após 9 anos de tratamento, do total de pacientes no ensaio CARE-MS II tratados com alentuzumabe, apenas 30% precisaram do terceiro ciclo e só 16% precisaram do quarto ciclo de tratamento, alinhado com o observado em outras publicações.9-11


Além dos critérios de ciclos adicionais, o estudo CARE-MS II considerou critérios de exclusão para os ciclos adicionais, incluindo, mas não limitando a, gravidez e diagnóstico de trombocitopenia imune ou outras citopenias imunes. O principal critério de ciclos adicionais foi surto (61,0% dos ciclos adicionais), 16,1% deles motivados por atividade em lesão observada em ressonância magnética, e 22,9% pela combinação de surto e atividade de lesão.10

Conclusão


Em resumo, alentuzumabe oferece a possibilidade de administrar ciclos adicionais conforme a necessidade do paciente, com base em critérios objetivos fundamentados na evidência clínica, porém por período limitado. Os outros imunobiológicos precisam da administração de ciclos de tratamento por tempo indefinido para manter a efetividade.

4 – Highlights: estudos clínicos de segurança e eficácia


A eficácia e a segurança de alentuzumabe em pacientes com EM-RR foram avaliadas em três ensaios clínicos: no estudo de fase 2 CAMMS223 (NCT00050778) e nos de fase 3 CARE-MS I (NCT00530348), estudo com pacientes sem tratamento prévio, e CARE-MS II (NCT00548405), estudo de pacientes com resposta inadequada à terapia anterior.12-13

O tratamento com alentuzumabe foi superior ao com interferon subcutâneo beta-la (SC IFNβ-la; Rebif®) em aspectos clínicos e de ressonância magnética. Uma quantidade significativa de pacientes tratados com alentuzumabe obteve status de Nenhuma Evidência de Atividade da Doença (Neda) em 2 anos nos estudos de fase 3, e a perda de volume cerebral foi significativamente reduzida com alentuzumabe nos três ensaios.12-14

Os Eventos Adversos (EAs) mais frequentemente relatados foram Reações Infusionais Associadas (RIAs). Além disso, EAs autoimunes também foram observados, bem como infecções.12-14

Esses ensaios demonstraram um perfil de riscos versus benefícios favorável ao tratamento com alentuzumabe, o qual, posteriormente, foi corroborado por diversos outros estudos, como os de extensão de 5 e 7 anos do CARE-MS II.10,15

Estudo TOPAZ


Posteriormente, no congresso do European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) de 2018, realizado em Berlim, na Alemanha, foram expostos os resultados do estudo TOPAZ, um seguimento de oito anos dos pacientes do CARE-MS I e II.16,17

A eficácia de alentuzumabe em desfechos clínicos e de imagem, bem como na perda de volume cerebral, foi mantida ao longo de oito anos, tanto em pacientes sem tratamento prévio quanto naqueles com resposta inadequada à terapia anterior, destacando que a maioria dos pacientes não necessitou de curso adicional de tratamento. O perfil de segurança também foi consistente, e a incidência geral de eventos adversos diminuiu ao longo do tempo.16,17

Outra questão relevante levantada pelo estudo TOPAZ foi a análise de uma subpopulação de pacientes com ascendência africana, particularmente relevante considerando-se a realidade local. O alentuzumabe melhorou os resultados de eficácia em 2 anos nos pacientes desse subgrupo no estudo CARE-MS em comparação com os do grupo SC IFNβ-1a e a eficácia foi mantida por 6 e 8 anos, respectivamente, em um subgrupo menor desses pacientes. Também não houve preocupações de segurança adicionais em relação ao tratamento com alentuzumabe para pacientes de ascendência africana nos estudos CARE-MS.18

Ainda a respeito da análise de subgrupos de especial interesse, vale a pena ressaltar o seguimento em longo prazo de pacientes com formas altamente ativas da doença. A análise de extensão de nove anos de seguimento do estudo TOPAZ demonstrou a manutenção dos parâmetros de eficácia e segurança dessa subpopulação, inclusive comparável aos dados da população em geral dos estudos CARE-MS.19

Em relação à necessidade de ciclos adicionais, concluiu-se que dos 742 pacientes do CARE-MS que entraram na extensão do CARE-MS, 396 (53%) receberam não mais do que dois ciclos em 8 anos, 201 (27%) receberam exatamente três ciclos, 94 (13%) receberam exatamente quatro ciclos, e 51 (<7%) receberam cinco ou mais ciclos. Os ciclos 3 e 4 foram recebidos com mais frequência no ano 3 (143/742 (19%)) e no ano 4 (45/742 (6%)), respectivamente.20

Conclusão

Os dados da literatura sugerem que o alentuzumabe constitui uma abordagem de tratamento diferenciada, que pode fornecer eficácia duradoura na ausência de dosagem contínua, e com um perfil de EAs manejáveis, em diferentes populações.