A randomized study of alglucosidade alfa in late-onset Pompe’s disease

Introdução


A doença de Pompe é uma doença genética rara progressiva, com padrão de herança autossômico recessivo, causada por deficiência da enzima lisossomal alfa-glicosidase ácida com acúmulo progressivo de glicogênio intracelular em diversos tecidos, como músculo estriado esquelético e cardíaco, levando a manifestações clínicas de hipotonia, fraqueza muscular, disfunção cardíaca e insuficiência respiratória em grau variável de acordo com a idade de início dos sintomas, com pacientes com a forma adulta apresentando quadro clínico de fraqueza muscular de predomínio proximal e insuficiência respiratória.1-3

Em 2006, um tratamento com Terapia de Reposição Enzimática (TRE) com alfa-alglicosidase (Myozyme®) foi aprovado na Europa e nos Estados Unidos para tratamento de pacientes com doença de Pompe baseado em estudos abertos com pacientes com a forma infantil da doença comparado com controles históricos.4

O presente artigo apresenta um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, controlado por placebo para avaliação de segurança e eficácia do tratamento com alfa-alglicosidase em pacientes com doença de Pompe de início tardio.1

Métodos

Estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, controlado por placebo para avaliação de segurança e eficácia do tratamento com alfa-alglicosidase em 90 pacientes com doença de Pompe de início tardio conduzido entre setembro de 2005 e setembro de 2007.1

Os critérios de elegibilidade para o estudo eram: idade igual ou superior a 8 anos, diagnóstico definitivo de doença de Pompe (definido por deficiência da enzima alfa-glicosidase ácida e mutações bialélicas no gene GAA), capacidade de andar no mínimo 40 metros no teste da caminhada de 6 minutos (o uso de dispositivos auxiliares era permitido), capacidade vital forçada (CVF) entre 30%-80% do predito na posição ortostática, com uma queda postural da CVF (em litros) de 10% ou mais da posição ortostática para supina, e fraqueza muscular em membros inferiores definida como extensão bilateral dos joelhos menor que 80% do predito medido pelo teste muscular quantitativo (QMT). Os pacientes eram excluídos se fossem dependentes de ventilação mecânica invasiva ou se necessitassem de suporte ventilatório não invasivo quando acordados e na posição ortostática. Os 90 pacientes incluídos no estudo foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receberem infusões quinzenais de alfa-alglicosidase (20 mg por kg de peso corporal) ou placebo.1

Os desfechos primários do estudo eram a distância percorrida no teste da caminhada de 6 minutos (6MWT) e a porcentagem da CVF predita na posição ortostática após 78 semanas de tratamento. Como desfechos secundários foram incluídos análise do percentual do teste quantitativo de força muscular (QMT) de braços e pernas, pressão inspiratória máxima, pressão expiratória máxima e o escore do componente físico da escala de qualidade de vida SF-36 nos pacientes com idade igual ou maior que 14 anos.1

Todos os eventos adversos e reações associadas à infusão foram documentados e avaliados pelos pesquisadores principais e patrocinadores do estudo quanto à relação de causalidade com a droga estudada.1

Resultados

Um total de 90 pacientes com idade entre 10 e 70 anos foi randomizado com 60 pacientes no grupo com tratamento com alfa-alglicosidase e 30 pacientes no grupo controle para receber placebo. Do total de pacientes randomizados, 81 completaram o estudo com cinco desistências no grupo tratado com alfa-alglicosidase e quatro no grupo placebo. As características demográficas e clínicas na avaliação inicial eram semelhantes entre os dois grupos.1

Após 78 semanas, o tratamento com alfa-alglicosidase aumentou significativamente a distância percorrida no 6MWT e a porcentagem da CVF predita. Pacientes tratados com alfa-alglicosidase tiveram um ganho médio de 25,1 metros no 6MWT e os pacientes do grupo placebo tiveram uma diminuição média de 3 metros; em relação à CVF, pacientes tratados com o medicamento tiveram um ganho médio de 1,2% e os pacientes controle tiveram uma queda média de 2,2%. As diferenças observadas foram estatisticamente significantes (p<0,05).1

De forma interessante, uma análise de subgrupos evidenciou que pacientes com melhor perfil clínico na avaliação inicial capazes de andar uma distância superior a 300 metros e com CVF >55% tiveram melhora clínica proporcionalmente maior nos desfechos primários avaliados.1

Em relação aos dados de segurança, os dois grupos manifestaram frequência similar de eventos adversos, eventos adversos graves, eventos adversos relacionados ao tratamento e reações associadas à infusão. A maioria dos eventos adversos foi classificada como leve a moderada e não relacionada ao medicamento estudado. Os eventos mais comumente reportados foram quedas, nasofaringite e cefaleia e ocorreram em frequência semelhante nos dois grupos.1

Reações relacionadas à infusão ocorreram em 28% dos pacientes tratados com medicamento e em 23% dos pacientes no grupo placebo. Reação anafilática, reações de hipersensibilidade e reações especiais associadas à infusão (urticária, rubor, hiperidrose, desconforto torácico, vômitos e aumento da pressão arterial) ocorreram em 5% dos pacientes tratados com alfa-alglicosidase e não foram reportados no grupo placebo.1

Conclusões

O tratamento com alfa-alglicosidase está associado a uma melhora na distância caminhada e na função pulmonar de pacientes com doença de Pompe na forma adulta em contraste ao declínio funcional observado no grupo placebo e nos estudos de história natural da doença.1
Impact of enzyme replacement therapy on survival in adults with Pompe disease: results from a prospective international observational study

Introdução


Os primeiros estudos sobre a eficácia terapêutica com alfa-alglicosidase foram feitos em crianças com o fenótipo da doença de Pompe de início iD), que classicamente se inicia após o nascimento com manifestação de hipotonia, cardiomiopatia hipertrófica progressiva e fraqueza muscular com perda da função motora. Se não tratadas, o óbito acontece por complicações cardiorrespiratórias antes do primeiro ano de vida. O advento da Terapia de Reposição Enzimática (TRE) com alfa-alglicosidase mudou significativamente a sobrevida dos pacientes com IOPD, sendo que os primeiros pacientes tratados têm hoje 14 anos de idade.4,5

A doença de Pompe de início tardio (LOPD) em pacientes adultos tem um curso clínico mais lento, com perda da capacidade de deambular e insuficiência respiratória em estágios mais avançados da doença. Um estudo prévio observacional com uma grande coorte de pacientes com doença de Pompe mostrou que pacientes não tratados apresentam maior mortalidade quando comparados à população em geral e fatores como idade, restrição à cadeira de rodas, dependência de ventilação mecânica e incapacidade motora são os principais indicadores de menor sobrevida.6

A reposição enzimática com alfa-alglicosidase testada em um estudo clínico randomizado e controlado por placebo mostrou-se eficaz em melhorar a capacidade de marcha e estabilizar a função respiratória em pacientes adultos, mas poucos estudos avaliaram o impacto do tratamento na sobrevida de pacientes adultos com doença de Pompe. Neste artigo, temos o primeiro estudo dedicado à análise de sobrevivência dos pacientes adultos tratados com alfa-alglicosidase.1,5

Métodos

O estudo analisou dados de pacientes adultos com doença de Pompe registrados em um estudo observacional, prospectivo e multicêntrico conduzido pela Associação Internacional de Doença de Pompe (IPA) e pelo Registro de Pacientes com Doença de Pompe do Centro Médico Erasmus (Erasmus MC Pompe Survey), iniciado em maio de 2002.5

As informações foram coletadas por meio de um questionário anual com dados sobre história médica, estado atual da doença, necessidade de cuidados de saúde e qualidade de vida. A data de óbito foi coletada por meio de informação direta nos registros ou estimada como um ponto médio entre a data de preenchimento do último questionário e a data em que o próximo questionário deveria ter sido preenchido.5

Foram aceitas as respostas reportadas até o mês de setembro de 2011 e incluídos apenas pacientes com idade igual ou superior a 18 anos no momento de entrada no estudo. Foram recrutados dados de 369 pacientes e excluídos da análise pacientes que só tinham disponíveis os dados iniciais (n= 71), pacientes que iniciaram TRE antes da entrada no estudo (n= 13) ou na ausência de dados clínicos relevantes na avaliação inicial (n= 2).5

Resultados

Um total de 283 pacientes (77% dos pacientes recrutados) eram elegíveis para análise. A idade média dos pacientes foi de 48 anos (variando entre 19-81 anos), com duração média de doença de 9 anos (com variação de 0 a 32 anos); 70 (25%) dos pacientes eram dependentes de cadeira de rodas e suporte ventilatório ao início do estudo, 42 (15%) eram dependentes de suporte ventilatório e 37 (13%) eram dependentes de cadeira de rodas.5

Durante o estudo, 204 (72%) pacientes iniciaram o uso de TRE em algum momento e 28% nunca receberam tratamento com alfa-alglicosidase. O tempo médio de duração do estudo foi de seis anos (variando de 0,04 a 9 anos) e 46 mortes foram reportadas, das quais 61% (n= 28) acometeram o grupo de pacientes sem uso de TRE. A idade média do óbito foi de 59 anos e, comparado com a população total, os pacientes que foram a óbito eram mais gravemente acometidos pela doença de Pompe na avaliação inicial do estudo, com 37 (80%) dos pacientes dependentes de suporte ventilatório ou restrição à cadeira de rodas ou com as duas limitações presentes.5

Em 21 casos, a causa de óbito estava relacionada à doença de Pompe (por exemplo, insuficiência respiratória) e nos outros 25 casos a causa de óbito era desconhecida (n= 20) ou não relacionada à doença de Pompe (n= 20). Do total de 204 pacientes que iniciaram TRE durante o estudo, 19 interromperam o tratamento e as causas de interrupção foram reações alérgicas/eventos adversos (n= 10), falta de eficácia do tratamento (n= 4), gestação (n= 2) e causa desconhecida (n= 3). Dos pacientes que interromperam o tratamento com TRE, quatro foram a óbito, um com óbito após seis semanas de interrupção do tratamento e os outros três com óbito entre 1 e 2 anos e meio após término de TER.5
Conclusões

Esse foi o primeiro estudo que mostrou o benefício do uso de alfa-alglicosidase em relação à sobrevida dos pacientes adultos com a doença de Pompe cujo resultado foi de que os pacientes tratados com TRE têm um risco 59% menor de óbito em relação aos pacientes sem tratamento, e que, a cada oito anos em média de uso de TRE, há um ganho de um ano de sobrevida e que os efeitos da TRE em relação à sobrevida são maiores quanto mais precoce for o tratamento e quanto menos grave for o comprometimento clínico do paciente.4
Large variation in effects during 10 years of enzyme therapy in adults with Pompe disease

Introdução


A Terapia de Reposição Enzimática (TRE) com alfa-alglicosidase tornou-se o tratamento padrão para os pacientes com doença de Pompe, com estudos longitudinais de até cinco anos de duração, mostrando que o tratamento em pacientes adultos promove melhora da capacidade de deambular e da força muscular, estabilização da função pulmonar e aumento da sobrevida.5-7 Entretanto, alguns estudos recentes indicam que o efeito da TRE é maior durante os primeiros 2-3 anos de tratamento, seguido por um período de platô ou declínio da função muscular e ventilatória.5,6

Os estudos longitudinais de 5 anos, pela curta duração, não permitem saber se esse platô é mantido ou se segue um declínio adicional mais acelerado, e grandes diferenças individuais têm sido reportadas nos estudos de acompanhamento a longo prazo. O presente estudo apresenta dados de 30 pacientes com doença de Pompe que participaram do único estudo de fase três duplo-cego e controlado do uso de TRE na população adulta e que, hoje, estão em tratamento com alfa-alglicosidase há mais de 10 anos.7

Métodos

O artigo apresenta um estudo prospectivo, aberto, de uma coorte de 30 pacientes com diagnóstico de doença de Pompe de início tardio (LOPD) e que participaram entre 2005 e 2007 do estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo sobre os efeitos da TRE em pacientes com doença de Pompe de início tardio (Late-Onset Treatment Study – LOTS, NCT00158600) e que continuaram com o tratamento pelo período mínimo de 10 anos após término do LOTS.1,7

Os pacientes foram avaliados clinicamente em intervalos de 3-6 meses após início da TRE com o teste da caminhada de 6 minutos (6MWT), avaliação de força muscular por teste manual de acordo com Medical Research Council (MRC), teste muscular quantitativo (QMT) de membros inferiores, capacidade vital forçada (CVF) na posição sentada e supina, pressão inspiratória máxima (MIP) e pressão expiratória máxima (MEP).7

Resultados

No início do tratamento com TRE, a idade média dos pacientes era de 49 anos (41-60 anos) e o tempo médio de duração de doença foi de 17 anos (10-23 anos). A avaliação dos desfechos clínicos mostrou que no início da TRE a distância média percorrida no 6WT era de 49% do predito e, durante o tratamento, a distância percorrida aumentou durante os 3 primeiros anos, seguida por um declínio secundário, sendo que, após 10 anos de tratamento, a distância média percorrida no 6MWT era menor do que no início do tratamento – em média, -22% – e o curso do declínio era independente do sexo, duração de doença e gravidade no início da doença.7

Ao final do estudo, 13 (42%) pacientes estavam parcialmente ou totalmente dependentes de cadeira de rodas em comparação a sete (23%) pacientes ao início de TRE. Os valores do escore MRC e do QMT também diminuíram em relação à avaliação inicial após 10 anos de TRE. Ao início do tratamento, a média da CVF na posição sentada era de 54% e, na posição supina, era de 33% dos valores preditos.7

No geral, a CVF na posição sentada ficou estável nos primeiros 5 anos de doença, seguida por um declínio médio de 11% após 10 anos de tratamento. A CVF na posição supina sofreu um declínio lentamente progressivo e linear após início da TRE, com uma diminuição média de 9,2% após 10 anos de tratamento. Contudo, é importante ressaltar que, quando comparados os dados de história natural da doença, os pacientes tratados com TRE após 10 anos apresentavam melhor função ventilatória do que pacientes não tratados com CVF na posição sentada – em média 13,2% maior. Ao final do estudo, 24 (80%) dos pacientes necessitavam de ventilação não invasiva em comparação com sete (23%) dos pacientes ao início do tratamento.7
Conclusões

O estudo aponta que mais de 90% dos pacientes com doença de Pompe de início tardio beneficiam-se com o tratamento com alfa-alglicosidase durante aproximadamente 3-5 anos, e, depois desse período, mais de 50% dos pacientes experimentam um declínio secundário na capacidade de deambular, da força muscular ou da função ventilatória. Em relação à função ventilatória, o estudo reforça que o uso de TRE por longo prazo está associado a níveis maiores de CVF em comparação aos pacientes não tratados acompanhados em estudos de história natural da doença.7
Survival and long-term outcomes in late-onset Pompe disease following alglucosidase alfa treatment: a systematic review and meta-analysis

Introdução


Desde a aprovação da alfa-alglicosidase em 2006 para o tratamento de pacientes com doença de Pompe, benefícios variáveis e heterogêneos em pacientes com o fenótipo da doença de Pompe de início tardio (LOPD) foram reportados em vários estudos pequenos e não controlados, com dificuldades em fazer inferências sobre o benefício da Terapia de Reposição Enzimática (TRE) quanto à sobrevida e manutenção das funções motoras e ventilatórias em pacientes tratados a longo prazo.8

Métodos

O artigo apresenta uma metanálise de estudos publicados nas bases de dados Medline, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials e selecionados de acordo com o método PICOS (Population, Interventions, Comparsion, Outcomes and Study Design). Os artigos selecionados tinham as seguintes características de inclusão:
• População: pacientes com doença de Pompe de início tardio;
• Intervenção: alfa-alglicosidase;
• Comparação: nenhum ou por história natural de doença;
• Desfechos: teste da caminhada de 6 minutos (6MWT), capacidade vital forçada (CVF), sobrevida, necessidade de suporte ventilatório e capacidade de deambular;
• Desenhos: estudos clínicos randomizados e controlados, fase de extensão de estudos controlados e randomizados, estudos clínicos de braço único ou estudos observacionais prospectivos/retrospectivos.8

Resultados

Um total de 22 publicações foi selecionado, sendo 2 referentes a estudos comparativos, 3 relacionadas à história natural de doença e 14 estudos sobre uso de alfa-alglicosidase.8 Os estudos selecionados contemplavam um total de 438 pacientes e 47 óbitos e, após realização de metanálise, foi observado que os pacientes tratados com alfa-alglicosidase tinham uma taxa de mortalidade cinco vezes menor em relação a pacientes não tratados.8

Em relação à função respiratória, o estudo mostrou que pacientes não tratados tiveram uma queda média de 2,3% e 6,2% na CVF após 12 e 48 meses de acompanhamento, respectivamente. Pacientes em tratamento com TRE apresentam melhora da CVF de 1,4% em média após 2 meses de tratamento e gradualmente retornam aos níveis basais em um período de 36 meses, seguido por um período de declínio lentamente progressivo. Em relação à capacidade de deambular, foi evidenciado que pacientes em uso de alfa-alglicosidase apresentam melhora no 6MWT de 43 metros em média, após 12 meses de tratamento, e que a melhor resposta é observada após 20 meses de tratamento, seguida por manutenção dos ganhos no período subsequente.8
Conclusões

A presente metanálise indica que o tratamento com alfa-alglicosidase está associado a benefícios clínicos em pacientes com doença de Pompe de início tardio, como demonstrado pelo aumento de sobrevida e melhora da capacidade de deambular, bem como pela prevenção da deterioração da função respiratória.8