Visão do especialista: Dr. Pedro Giavina-Bianchi

A rinossinusite crônica (RSC) é uma síndrome caracterizada pela inflamação da mucosa nasal e dos seios paranasais por pelo menos 12 semanas, que acomete de 5% a 12% da população geral.1

A síndrome é associada à alta morbidade e considerada um grande problema de saúde pública devido a sua prevalência, seu custo para a sociedade e ao impacto na qualidade de vida dos pacientes e em seu desempenho escolar ou profissional.1

Ademais, a RSC está associada a diversas comorbidades, como dermatite atópica, distúrbios respiratórios do sono, conjuntivite, otite média, asma e problemas emocionais.1

O diagnóstico da RSC é baseado em critérios clínicos e laboratoriais.1 (Tabela 1) O diagnóstico é confirmado com:

• Dois critérios clínicos principais mais um critério laboratorial; ou
• Um critério clínico principal, um critério clínico secundário e um critério laboratorial. 

A RSC compreende diversas doenças com diferentes fenótipos e endótipos, muitos deles, como a RSC com pólipo nasal (RSCcPN), caracterizados pela inflamação tipo 2.1,2 A RSCcPN tem prevalência estimada de 4,2% nos Estados Unidos e de 4,3% na Europa.3,4 Geralmente está associada a um quadro de obstrução e secreção nasal, além de perda de olfato, de difícil controle.1 Até 65% dos pacientes com RSCcPN apresentam asma, e 16% têm doença respiratória exacerbada por anti-inflamatórios não esteroides (DREA).5,6

Os pacientes mais graves recebem cursos repetitivos de corticosteroides sistêmicos ou são dependentes dessas medicações, além de serem recorrentemente submetidos a cirurgias para polipectomia e alívio da obstrução nasal. Para esses pacientes, as recomendações da European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS) 2020 sugerem o uso de imunobiológicos em indivíduos que apresentam três dos seguintes critérios: evidências de inflamação de tipo 2; necessidade ou contraindicação do uso de corticosteroides sistêmicos; diminuição significativa da qualidade de vida; perda de olfato significativa; e associação com a comorbidade asma.1

Três citocinas são fundamentais no desenvolvimento da resposta imune de tipo 2: as interleucinas (IL) 4, 5 e 13. O dupilumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano cujo alvo é a unidade alfa do receptor da IL-4.7

Como essa unidade é comum aos receptores da IL-4 e da IL-13, duas citocinas com diversas ações redundantes que orquestram a inflamação de tipo 2, há o bloqueio da sinalização de ambas com a administração de dupilumabe.7 O desenvolvimento desse imunobiológico representa um avanço no tratamento das doenças atópicas.

Dois estudos clínicos de fase 3, randomizados, duplos-cegos e controlados com placebo, comprovaram a eficácia e segurança do tratamento de pacientes com RSCcPN com dupilumabe: LIBERTY NP SINUS-24 e LIBERTY NP SINUS-52.7

Os estudos incluíram pacientes com RSCcPN grave e não controlada apesar do tratamento otimizado com corticosteroide nasal, 100 mcg de furoato de mometasona em cada narina, de 12/12 horas. Os pacientes requeriam múltiplos ciclos de corticosteroides sistêmicos e/ou tinham se submetido a cirurgia nasossinusal. Ambos os estudos foram multicêntricos, com 67 centros em diversos países, inclusive Argentina, Chile e México na América Latina.7

No estudo SINUS-24 os pacientes foram randomizados para receber placebo ou 300 mg de dupilumabe a cada duas semanas, por 24 semanas, com seguimento de mais 24 semanas após o tratamento.7

Já no SINUS-52 os pacientes foram randomizados em três grupos: o grupo A recebeu 300 mg de dupilumabe a cada 2 semanas por 52 semanas; o grupo B recebeu 300 mg de dupilumabe a cada 2 semanas por 24 semanas e depois a cada 4 semanas até completar as 52 semanas; e o grupo C recebeu placebo a cada 2 semanas por 52 semanas.7

Os pacientes foram seguidos por mais 12 semanas após o período de tratamento.7 A tabela 2 mostra os desfechos principais e secundários dos dois estudos.

Os estudos SINUS-24 e SINUS-52 incluíram 276 e 448 pacientes, respectivamente. Dentre os 724 pacientes, 59% tinham asma e 28% DREA. Os pacientes tratados com dupilumabe apresentaram melhora significativa, em relação ao placebo, do escore endoscópico de pólipos nasais e do escore de gravidade da obstrução nasal, melhora já observada entre a quarta e a oitava semana de tratamento, mas que foi progressiva até o final do estudo. (Figura 1) Também houve melhoras progressivas dos desfechos secundários a partir da segunda semana do estudo.7
A proporção de pacientes que necessitaram de cursos de corticosteroide sistêmico e/ou de cirurgia nasossinusal durante o período de tratamento dos estudos foi estatisticamente menor nos grupos tratados com dupilumabe a cada duas semanas em relação aos que receberam placebo.7 (Figura 2)

Enquanto no estudo SINUS-24 os efeitos benéficos do anticorpo monoclonal diminuíram após a descontinuação do tratamento, no estudo SINUS-52 houve melhora progressiva dos desfechos do estudo, observada nos pacientes que receberam dupilumabe. Observou-se maior eficácia do imunobiológico nos pacientes que receberam as doses a cada 2 semanas em relação àqueles que mudaram a posologia para administrações a cada 4 semanas após a semana 24. Nos pacientes que tinham asma como comorbidade da RSCcPN, o dupilumabe acarretou a melhora da função pulmonar (VEF1) e do controle da asma (ACQ-6) independentemente dos níveis sanguíneos basais de eosinófilos.7

Os pacientes que receberam dupilumabe no estudo SINUS-52 apresentaram diminuição sérica da IgE total, periostina, thymus and activation-regulated chemokine (TARC) e eotaxina-3, além de redução da proteína catiônica eosinofílica, IgE total, eotaxina-3 e IL-5 na secreção nasal. Alguns pacientes apresentaram aumento transitório de eosinófilos sanguíneos.7

A reação adversa mais comumente observada com o uso de dupilumabe foi edema no local da injeção. A descontinuação do tratamento devido aos eventos adversos foi de 4,6% com o uso de placebo e de 2% com o uso de dupilumabe. Alguns pacientes podem apresentar aumento transitório de eosinófilos sanguíneos e 1,6% desenvolveram conjuntivite como reação adversa nos estudos SINUS-24 e SINUS-52.7

 

Conclusões

Os resultados dos estudos LIBERTY NP SINUS-24 e LIBERTY NP SINUS-52 apoiam os benefícios do tratamento com dupilumabe em pacientes com RSCcPN.7 A eficácia é progressiva no primeiro ano de tratamento e a posologia de 300 mg a cada 2 semanas é superior em relação à de cada 4 semanas.7 O estudo também evidenciou que o tratamento foi bem tolerado, mostrando que o uso de dupilumabe tem um bom perfil de segurança.7

A interrupção do tratamento com 24 semanas acarreta a perda parcial de seus efeitos benéficos.7

O imunobiológico também é eficaz no controle da asma nos pacientes que apresentam essa doença como comorbidade.7

O dupilumabe demonstrou ser uma boa opção terapêutica em múltiplas doenças caracterizadas pela inflamação tipo 2.7

Visão do especialista: Dr. Fabrízio Ricci Romano

 

A rinossinusite crônica (RSC) é uma doença altamente prevalente. Estima-se que, na cidade de São Paulo, cerca de 5,51% da população tenha RSC.8 Ela pode ser classificada fenotipicamente pela presença ou não de pólipos.9

A gravidade da doença é variável, e há uma parcela de pacientes que se mantêm controlados com medicamentos tópicos e cirurgia.9 Porém, em alguns casos são necessárias múltiplas cirurgias e cursos frequentes de medicamentos sistêmicos, como antibióticos e corticosteroides, para o controle dos sintomas.9,10

Para esses pacientes, há a necessidade não atendida de uma nova terapêutica que consiga melhorar sua qualidade de vida sem causar os efeitos adversos e os custos das alternativas atuais.

A RSC com pólipo nasal (RSCcPN), especialmente os casos mais graves, na maioria das vezes, apresenta uma inflamação do tipo 2.2

Isso se caracteriza pela alta presença de eosinófilos, especialmente no tecido, e de interleucinas como IL-4, IL-5 e IL-13.2 Muitas vezes existe associação a outras doenças, como asma e intolerância aos anti-inflamatórios não hormonais (DREA).9,2

Esses pacientes costumam ter diminuição muito importante da qualidade de vida, e um dos sintomas mais frequentes é a perda de olfato.9

O dupilumabe é um anticorpo monoclonal que atua como antagonista de receptores de IL-4 e IL-13.11 É utilizado no tratamento de doenças relacionadas à inflamação do tipo 2, como dermatite atópica e asma. Além disso, é indicado como tratamento complementar para RSCcPN em adultos que falharam a tratamentos prévios, ou que são intolerantes ou com contraindicação a corticosteroides sistêmicos e/ou cirurgia.12

Este artigo descreve dois estudos de fase 3 que testaram uma nova droga (dupilumabe) no tratamento de pacientes com RSC e pólipos nasais de difícil controle.7

Foram incluídos os pacientes com necessidade de corticosteroides sistêmicos ou de cirurgia nasossinusal nos últimos dois anos e escore de sintomas e pólipos nasais alto. Uma grande parte dos pacientes apresentava asma e DREA concomitantes, o que costuma caracterizar casos mais graves.7

Os dois estudos foram randomizados e controlados com placebo. O primeiro deles acompanhou os pacientes por 24 semanas, divididos no grupo placebo e no grupo que recebeu dupilumabe subcutâneo a cada 14 dias na dose de 300 mg. O segundo estudo compreendeu um grupo placebo, um grupo que usou 300 mg de dupilumabe a cada 14 dias por 52 semanas e um grupo que utilizou 300 mg de dupilumabe a cada 14 dias por 24 semanas e depois a cada 28 dias pelo resto do período. Todos os pacientes fizeram uso concomitante de spray nasal de mometasona, 100 microgramas em cada narina, duas vezes ao dia.7

De forma sucinta, os resultados mostraram que dupilumabe foi eficaz no controle dos sintomas dos pacientes com RSCcPN.7

Em ambos os estudos, na semana 24, houve diminuição significativa do escore de pólipos nasais e da congestão nasal reportada pelos pacientes. Aliás, essa melhora foi percebida já na primeira avaliação pós-tratamento, entre as semanas 4 e 8. Esses resultados se mantiveram nos subgrupos de pacientes com asma e DREA.7

A melhora em relação aos escores de Lund-Mackay (opacificação na tomografia computadorizada) e SNOT-22 (escore de sintomas nasais com 22 itens) também foi significativa. Da mesma forma, houve diminuição significativa da necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos e de nova cirurgia no grupo que recebeu a medicação.7

Um dos resultados mais expressivos foi em relação à melhora do olfato dos pacientes. O grupo de pacientes com anosmia diminuiu de 74% para 24% em um estudo e de 79% para 29% no outro entre os que utilizaram dupilumabe, mas não houve redução entre os que receberam placebo. Isso é especialmente relevante porque a perda de olfato é um dos sintomas mais difíceis de tratar nos pacientes com RSCcPN.7

Esses resultados estão detalhados na tabela 1.

Após as 24 semanas, os pacientes que suspenderam a medicação tiveram diminuição dos efeitos do tratamento. No estudo de 52 semanas, observou-se que a melhora adicional foi mais importante nos pacientes que mantiveram a medicação a cada 2 semanas em comparação aos que diminuíram a dosagem (a cada 4 semanas).7

Isso mostra que, em doenças relacionadas à inflamação do tipo 2, o tratamento contínuo é necessário para manter um bom controle do caso, e que a dose ideal é de 300 mg a cada 14 dias.7

Um dos aspectos mais importantes de um novo medicamento é a segurança. Isso é especialmente verdadeiro quando falamos de um imunobiológico. A incidência de efeitos adversos durante o período de tratamento de 24 semanas foi menor no grupo que recebeu dupilumabe do que no grupo placebo.7

Os efeitos adversos mais frequentes foram nasofaringite, piora dos sintomas relacionados aos pólipos, eritema no local da injeção, dor de cabeça, piora da asma e epistaxe. Já durante as 52 semanas, houve discreta preponderância de efeitos adversos no grupo dupilumabe, principalmente no grupo que passou a utilizar a medicação a cada 4 semanas, com ocorrência de tosse, bronquite, artralgia e overdose acidental.7

Sendo assim, dupilumabe tem perfil de segurança de longo prazo estabelecido em pacientes com RSCcPN.7 

Conclusão

Sabemos do impacto na qualidade de vida dos pacientes com RSCcPN e que existe uma parcela deles que não consegue controlar a doença com as terapias atualmente existentes.9

Dupilumabe mostrou eficácia clínica no tratamento de pacientes adultos com RSCcPN recalcitrante, conforme evidenciado pela diminuição de pólipos nasais e da congestão nasal nos estudos LIBERTY NP SINUS-24 e LIBERTY NP SINUS-52, com baixos índices de efeitos adversos, o que fez com que fosse aprovado pela Anvisa em junho de 2020 para o tratamento desses pacientes.7,11-12 Acreditamos que essa nova terapia vai ajudar muito esse grupo de pacientes, que até então não tinham alternativas satisfatórias de tratamento.