Temas abordados


Este artigo traz um resumo sobre o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde para o manejo da Mucopolissacaridose tipo I, abordando:
● Quando suspeitar da MPS I
● Testes usados para confirmação diagnóstica
● Tratamentos disponíveis no SUS e suas indicações

1. Introdução 


A Mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença de depósito lisossômico autossômica recessiva e progressiva, resultante da deficiência de α-L-iduronidase (IDUA), enzima lisossômica responsável pela degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs).1 Um estudo realizado no Reino Unido estimou que a incidência dessa doença é de 1/100.000 nascidos vivos, enquanto um estudo nacional observou uma prevalência de 1/105.036 nascidos vivos.2,3 A MPS I possui fenótipos variados, indo de grave (síndrome de Hurler) a atenuada (síndromes de Hurler-Scheie e Scheie) e, se não tratada, pode resultar em complicações incapacitantes e morte prematura.1

A variabilidade clínica associada à MPS I é reflexo, em parte, da variação da atividade enzimática associada a diferentes genótipos: quadros mais graves estariam associados a uma menor atividade enzimática, o inverso ocorrendo nos quadros mais leves. Fatores como a idade de início dos sintomas, a presença de duas mutações associadas à ausência de atividade enzimática e de características clínicas específicas (como cifose do tipo giba e atraso no desenvolvimento) são utilizados para designar a doença grave (Hurler) de maneira mais precisa.4

A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento precoce para investigação são muito importantes para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.4

Considerando-se a necessidade de se estabelecerem diretrizes nacionais para o diagnóstico e tratamento da Mucopolissacaridose tipo I, em 2018, foi aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da MPS I.

O PCDT definiu critérios de diagnóstico, acompanhamento e tratamento de pacientes com MPS I, incluindo a terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa com laronidase e o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH), que foram incorporados no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS).

Neste documento, estão resumidas as principais informações encontradas no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT).

2. Quando suspeitar de MPS I


A suspeita de MPS I deve ocorrer em indivíduos que apresentem pelo menos um dos seguintes sinais e sintomas abaixo relacionados, especialmente naqueles que apresentarem combinação de pelo menos dois deles:4
● Características faciais sugestivas de doença lisossômica (face de depósito); 
● Otite média e infecções respiratórias superiores de repetição; 
● Hérnia inguinal e/ou umbilical, especialmente se combinadas e diagnosticadas na infância; 
● Hepatoesplenomegalia; 
● Alterações esqueléticas ou articulares típicas (disostose múltipla, giba, limitação da amplitude de movimento das articulações);  
● Mãos em garra; 
● Opacificação bilateral da córnea; 
● Síndrome do túnel do carpo em crianças; 
● Irmão de qualquer sexo com MPS I. 

Contudo, os achados clínicos variam de acordo com a gravidade da doença e, por si só, não são diagnósticos.

Desta forma, a confirmação do diagnóstico de MPS I pode envolver métodos bioquímicos ou genéticos, conforme descrito a seguir.4

3. Exames diagnósticos

3.1 Exames bioquímicos


Os métodos bioquímicos utilizados na investigação da MPS I incluem a avaliação da atividade da enzima IDUA e a análise de GAGs (glicosaminoglicanos) urinários.4 

A redução ou ausência de atividade da IDUA em fibroblastos, leucócitos, sangue seco em papel-filtro ou plasma sugere fortemente o diagnóstico de MPS I, mas não é suficiente para confirmá-lo como teste isolado, devido à possibilidade de ocorrência de pseudodeficiência (presença de atividade diminuída da enzima em indivíduo normal, que pode ocorrer como consequência ao uso de substratos artificiais da enzima no ensaio).4

A análise de GAGs urinários pode ser quantitativa ou qualitativa, permitindo a identificação do tipo de GAG que está sendo excretado em quantidade aumentada na urina. Uma anormalidade detectada, por um ou ambos os métodos, sugere a presença provável de algum tipo de MPS e a necessidade de realização de testes adicionais. A quantificação de GAGs urinários também é utilizada para monitorização do tratamento específico da MPS I, uma vez que, na vigência de tratamento, ocorre diminuição da excreção dessas moléculas.4

3.2 Exames genéticos


A análise do gene IDUA, que codifica a enzima α-L-iduronidase, permite a detecção das mutações que provocam a doença e, consequentemente, o diagnóstico genético pré e pós-natal e a detecção de heterozigotos, facilitando o aconselhamento genético individual e familiar. A maior importância dos estudos de genótipo-fenótipo é a identificação, em idade precoce, daqueles indivíduos que apresentarão a forma grave da doença.4 

4. Tratamentos disponíveis no SUS


O atendimento dos pacientes com MPS I envolve equipe multidisciplinar e inclui intervenções não específicas, realizadas com vistas ao fenótipo clínico (como cirurgias para correção de hérnias, por exemplo), e específicas, como a terapia de reposição enzimática (TRE) e o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).4 

4.1. Terapia de reposição enzimática (TRE) com laronidase


A laronidase, IDUA recombinante, é o fármaco disponível no SUS para o tratamento específico da MPS I, trazendo como principais benefícios:4
● Melhora da mobilidade articular, 
● Redução da hepatomegalia,
● Diminuição da excreção urinária de GAGs. 

É um medicamento seguro, com efeitos adversos leves (por exemplo: erupção cutânea, urticária e febre), que apesar de frequentes, em sua maioria são facilmente tratados.4

Devido às características da doença e à ausência de tratamento específico alternativo, a terapia deve ser mantida por toda a vida do paciente.4

A TRE está disponível para pacientes com:4
Posologia e infusão intravenosa:4
A infusão deve ser feita em ambiente hospitalar ou ambulatorial e, se não houver intercorrências, as infusões domiciliares podem ser consideradas após 6 meses de tratamento.4

Casos especiais:4


● Gestação e aleitamento: a manutenção da TRE apresenta efeitos positivos para mãe e recém-nascido. Nesses casos, o médico assistente pode decidir sobre indicar o uso da laronidase. 
● Recomenda-se que o tratamento com TRE não seja iniciado durante a gestação, especialmente durante o primeiro trimestre. 
● A interrupção da TRE deve ser considerada caso seja utilizada pré-medicação, especialmente no primeiro trimestre.
● Casos associados à não redução de GAGs urinários devem ser avaliados de forma individualizada, para exclusão de ocorrência de anticorpos neutralizantes. Em relação à reação infusional, mediada por IgE, deve-se discutir a possibilidade do uso de protocolos que promovam a tolerância ao medicamento.4

Critérios sugestivos de interrupção da TRE:4


● Ausência de melhora após 6 meses de tratamento em alguma das seguintes manifestações clínicas que comprovadamente respondem ao tratamento com TRE: 
- Hepatomegalia; 
Níveis basais de GAGs urinários (é esperada uma redução de pelo menos 50%); 
Restrição da amplitude dos movimentos do ombro (é esperada uma melhora de pelo menos 10°). 
● Condição irreversível que implique em morte iminente, cujo prognóstico não se alterará devido ao uso da TRE, em acordo entre mais de um especialista; 
● Pacientes que não apresentarem pelo menos 50% de adesão ao número de infusões previstas em 1 ano, ao número de consultas previstas em um ano ou ao número de avaliações previstas em 1 ano com o médico responsável pelo seguimento do paciente;
● Hipersensibilidade ou reação adversa grave (choque anafilático, risco de óbito) ao uso da laronidase, que não podem ser controladas com segurança utilizando medidas terapêuticas e preventivas apropriadas; 
● Pacientes com idade >18 anos que, após serem devidamente informados sobre os riscos e benefícios de sua decisão, optarem por não mais se submeterem à TRE com laronidase.

Monitorização:


Os pacientes devem ter a resposta terapêutica e os efeitos adversos monitorados, o que inclui avaliações periódicas por meio de:
● Anamnese;
● Exame físico;
● Avaliações complementares, se necessário, incluindo consulta com neurologista, otorrinolaringologista, oftalmologista, cardiologista e pneumologista;
● Exames para mensurar volumes viscerais com ressonância magnética (RM), tomografia computadorizada (TC) ou ultrassonografia, quando o paciente não é capaz de passar pela RM e TC. 

4.2. Transplante de células-tronco (TCTH)


O transplante de células-tronco (TCTH) alogênico mieloablativo é indicado para pacientes com até 3 anos de idade e desenvolvimento neuropsicomotor adequado para a idade (quociente de desenvolvimento acima de 70), de acordo com avaliação realizada por neurologista.4

O TCTH alogênico aparentado e não aparentado aumenta a expectativa de vida e causa melhora em muitas anormalidades sistêmicas. Entre os efeitos positivos dessa terapia encontram-se a diminuição da hepatoesplenomegalia, das complicações cardiopulmonares e parece reduzir, porém não eliminar, a opacificação de córnea. Além disso, parece apresentar resultados favoráveis em desfechos neurológicos, ao contrário da TRE, que não atravessa a barreira hematoencefálica. Entretanto, existem estudos que indicam que o TCTH parece não ter efeito sobre as anormalidades esqueléticas e sobre a valvulopatia cardíaca. Por ser um procedimento associado à alta morbimortalidade, sua indicação deve considerar os riscos para o doador e os riscos e benefícios para o receptor.4

No Brasil, poucos pacientes buscam o tratamento com TCTH alogênico mieloablativo, possivelmente devido a desafios clínicos e logísticos desse procedimento, ou mesmo por atraso diagnóstico.4

TCTH precoce versus tardio: Os pacientes transplantados com menos de 2 anos de idade, em geral, tiveram melhores desfechos após o transplante e menor incidência da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda ou crônica. Além disso, um intervalo mais curto entre o diagnóstico e o transplante influencia positivamente os resultados clínicos.4

4.3. TRE associada ao TCTH 


Todos os pacientes com MPS I (incluindo os que não foram transplantados ou que tiveram falha do procedimento) podem apresentar benefícios por receber TRE, uma vez que esta pode melhorar a hepatomegalia, mobilidade articular e reduzir excreção de GAG urinários. A TRE antes do TCTH é bem tolerada e pode melhorar a condição clínica pré-TCTH de alguns pacientes, desde que seu início não atrase a realização do TCTH. Além disso, a TRE não causa nenhuma interferência em relação ao enxerto ou ao sucesso do transplante.4

4.4. Tratamentos não específicos 


O paciente com MPS I tem uma doença crônica, progressiva e multissistêmica e rotineiramente requer cuidados urgentes por equipe multiprofissional que inclua fonoaudiólogo, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional e equipes de enfermagem e de diferentes especialidades médicas. É crucial que um médico cuide continuamente do paciente, monitorando a evolução da doença, fornecendo orientação à família, encaminhando-o para especialistas conforme necessário e coordenando seu atendimento como um todo. Idealmente, o acompanhamento deve ser feito em um centro de referência, por equipe multidisciplinar integrada de especialistas, que assegurem o cuidado abrangente dos pacientes, desde o diagnóstico até o tratamento e seguimento.4

É importante que os pacientes e as famílias sejam educados sobre a doença e possíveis complicações e riscos, tanto verbalmente, como por meio de um relatório escrito, para que, em caso de emergência, o médico em atendimento seja informado da doença ao receber uma cópia desse relatório.4

As principais manifestações clínicas da MPS I e suas opções de tratamento de suporte/sintomáticos encontram-se na tabela 2.4 

5. Laronidase: acesso à medicação 


A laronidase faz parte Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename), uma lista de medicamentos que devem atender às necessidades de saúde prioritárias da população brasileira, sendo fornecida gratuitamente pelo SUS.6

Para ter acesso à medicação, é muito importante seguir as orientações estabelecidas pelo Ministério da Saúde.6

Cada estado apresenta um procedimento e relação de documentos obrigatórios. Aqui, utilizaremos como exemplo as informações necessárias para acesso à medicação no estado de São Paulo.6,7

Para solicitação de medicamentos às Farmácias de Medicamentos Especializados da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo (SES/SP) ou Farmácias Municipais autorizadas, é obrigatória a apresentação de vários documentos, como descrito abaixo:7 
O LME (figura 1) é composto por 23 campos, sendo que os campos 1 a 17 devem ser preenchidos exclusivamente pelo médico, enquanto os campos 18 a 23 podem ser preenchidos pelo próprio paciente, seu responsável ou médico solicitante.7 

Cada LME terá 90 (noventa) dias de validade para solicitação do medicamento*, a partir da data de seu preenchimento pelo médico solicitante.11 

*Essa duração deve ser validada de acordo com cada secretaria.