Introdução


Os antialérgicos são a principal classe de medicamentos usados no tratamento da alergia, uma doença causada pela liberação de uma substância chamada histamina em resposta a um ou mais alérgenos (substâncias causadoras da reação alérgica). Existem diferentes tipos de antialérgicos, sendo que aqueles que se ligam aos receptores de histamina do tipo 1 (H1) são usados para tratar a rinite alérgica, além de outros quadros alérgicos como a urticária.1,2 Apesar de aliviar os sintomas da alergia, os primeiros antialérgicos, chamados de primeira geração, causavam sedação, efeito indesejável menos observado com os antialérgicos mais recentes, os de segunda geração.3

O que desencadeia a alergia?


As alergias ocorrem quando o sistema imunológico do organismo reage a uma determinada substância como se ela fosse prejudicial. A maioria das pessoas afetadas têm histórico familiar de alergias ou outras doenças relacionadas, como asma ou eczema.4

As substâncias que causam reações alérgicas são chamadas de alérgenos, sendo os mais comuns:4
● pólen de gramíneas e árvores;
● ácaros;
● pelos de animais, pequenos flocos de pele ou cabelo;
● alimentos – principalmente nozes, frutas, crustáceos, ovos e leite de vaca;
picadas de insetos;
● medicamentos – incluindo ibuprofeno, aspirina e certos antibióticos;
● látex – usado para fazer algumas luvas e preservativos;
● bolor;
● produtos químicos – incluindo aqueles presentes em detergentes e tinturas de cabelo.

A maioria desses alérgenos é geralmente inofensiva para pessoas que não são alérgicas.4 Porém, quando uma pessoa alérgica entra em contato com um alérgeno, as células do sistema imunológico (os mastócitos e basófilos) liberam histamina, que desempenha um papel fundamental na reação alérgica, ligando-se aos receptores H1 presentes nas células, o que gera sinais dentro delas para estimular a inflamação e os sintomas da alergia (Figura 1).5

Sintomas da rinite alérgica


Os sintomas mais comuns da rinite alérgica incluem:4
● espirros;
● congestão nasal (sensação de nariz entupido);
● coriza;
● prurido nasal.

A rinite alérgica também pode vir acompanhada de sintomas oculares, como vermelhidão, lacrimejamento e coceira.4

Como os antialérgicos agem?


Ambos os agentes antialérgicos de 1ª e 2ª geração agem como agonistas inversos para o receptor H1, bloqueando a ação da histamina (Figura 1). Isso significa que os antialérgicos:1,6,7

● Se ligam aos receptores H1, mas não ativam a cascata química que seria ativada pela histamina (e que levaria aos sintomas da alergia);
● Impedem que a histamina ou outras moléculas liguem-se ao receptor e ativem a reação alérgica.
Figura 1. Os alérgenos desencadeiam a liberação de histamina por células do sistema imunológico (os mastócitos e basófilos) em pessoas alérgicas. A histamina desempenha um papel fundamental na reação alérgica, ligando-se aos receptores H1 presentes nas células, o que gera sinais dentro delas para estimular a inflamação e os sintomas da alergia, incluindo os espirros, prurido nasal e coriza. Os antialérgicos ligam-se a esses mesmos receptores, impedindo a ligação da histamina e bloqueando a reação alérgica (Adaptado de Simons FE. N Engl J Med. 2004 Nov 18; 351(21):2203-17;5 Simmons, Mark A. Pharmacology - An Illustrated Review. United States, Thieme, 2011;6 e Simons FER et al. J Allergy Clin Immunol 2011;128(6):1139–50.e4.7)

Diferenças entre antialérgicos de 1ª e 2ª geração


Os antialérgicos são funcionalmente classificados em 2 grupos: 1ª e 2ª geração.1,7  

Apesar do mecanismo de ação semelhante, os efeitos adversos no corpo humano tendem a diferir significativamente entre esses dois grupos.1,7 

1ª geração: moléculas mais antigas


Os antialérgicos de 1ª geração têm sido utilizados desde a década de 40 e, como foram introduzidos no mercado antes da criação de agências reguladoras e da necessidade dos estudos clínicos para comprovação de eficácia e segurança de novos medicamentos, nem sempre dispõem de informações sobre sua farmacocinética e farmacodinâmica em adultos saudáveis, idosos, crianças, bebês e outros pacientes vulneráveis. Além disso, poucos estudos de interação medicamentosa foram realizados.7,8

Os medicamentos de 1ª geração cruzam rapidamente a barreira hematoencefálica, alterando a função do sistema nervoso central, causando efeitos adversos como a sedação. Ademais, também causam outros efeitos indesejáveis nos organismos por terem baixa seletividade para seu receptor alvo – o receptor de histamina H1, ligando-se a vários outros tipos de receptores. Esses efeitos indesejáveis estão descritos mais abaixo, na Figura 4.1,7

2ª geração: moléculas modernas


Já na década de 1980, ocorreu um grande avanço com a introdução dos antialérgicos de 2ª geração, que têm sua penetração limitada na barreira hematoencefálica e têm pouco ou nenhum efeito de sedação. Além disso, essas drogas são altamente seletivas para o receptor de histamina periférico, tendo um perfil de segurança muito bom.1,5,9

Impacto dos antialérgicos de 1ª geração no sono/vigília

Uma das consequências de os antialérgicos de 1ª geração entrarem no sistema nervoso central é a alteração do ciclo circadiano sono/vigília. Com isso, quando tomados durante o dia, frequentemente causam sonolência diurna, sedação, fadiga (sensação de cansaço), prejuízo na concentração e na memória. Por outro lado, quando tomados à noite, eles aumentam o tempo para o início do sono de movimento rápido dos olhos, conhecido como sono REM, além de reduzirem sua duração (Figura 2). Os efeitos da baixa qualidade do sono REM são observados na manhã seguinte, incluindo deficiência de atenção, vigilância, memória e desempenho motor.8,9 
Figura 2. Representação teórica do ciclo sono/vigília e o efeito de um antialérgico de 1ª geração, levando à sonolência durante o dia e sono anormal à noite. (Adaptado de Church MK, et al. Allergy 2010; 65(4):459–66.8)

Impacto dos antialérgicos de 1ª geração na aprendizagem


A rinite alérgica por si só reduz a capacidade de aprendizagem em crianças e é associada a um desempenho acadêmico mais baixo. Essa situação é agravada pelo uso dos antialérgicos de 1ª geração, mas não pelos de 2ª geração.8 

Esse fato foi confirmado por um estudo com 1.834 estudantes no Reino Unido, durante a realização dos exames nacionais. Foi observado que os alunos com rinite alérgica não tratada tinham 40% maior probabilidade de terem notas mais baixas do que indivíduos saudáveis. Para os que que usaram antialérgicos de 1ª geração, a probabilidade de mau resultado no exame aumentou para 70%, enquanto no grupo que usou antialérgicos de 2ª geração, os resultados foram muito próximos de indivíduos saudáveis (Figura 3).8 
Figura 3. Efeito da rinite alérgica na aprendizagem de crianças e a influência do tratamento com placebo, antialérgicos de 1ª e de 2ª geração. A pontuação sobre o conhecimento conceitual de crianças com rinite alérgica tomando antialérgico de 1ª geração foi significativamente inferior ao de crianças saudáveis (P=0,0167). Já crianças com rinite alérgica usando medicamentos de 2ª geração não apresentaram diferença significativa em relação às crianças saudáveis. (Adaptado de Church MK, et al. Allergy 2010;65(4):459–66.8)

Risco de intoxicação


O uso de antialérgicos de 1ª geração também pode levar a quadros de intoxicação após superdosagem. Nesses casos, os sintomas são variáveis e dependentes da dose e idade do paciente. Adultos e adolescentes costumam exibir sintomas de depressão do sistema nervoso central, incluindo sonolência e coma. Já bebês e crianças costumam apresentar estimulação do sistema nervoso central, incluindo agitação, alucinações, confusão e convulsões, podendo progredir para o coma. Além disso, também já foi relatada a síndrome da morte súbita do lactente.5,9 Em contraste, não existe na literatura dados de mortes associadas diretamente à superdosagem com antialérgicos de 2ª geração.8

Efeitos adversos em outros sistemas do organismo


As diferenças nos efeitos sistêmicos entre os antialérgicos de 1ª e 2ª geração podem ser explicadas pela afinidade aos seus receptores celulares. Por um lado, os antialérgicos de 1ª geração apresentam baixa seletividade para o receptor de histamina, ligando-se também a vários outros tipos de receptores e causando efeitos indesejáveis (Figura 4).7 Por outro lado, os antialérgicos de 2ª geração se ligam seletivamente aos receptores periféricos de histamina, tendo poucos efeitos sistêmicos.1,5  
Figura 4. Potenciais efeitos adversos dos anti-H1* de 1ª geração, como consequência de sua ligação e ativação de diferentes tipos de receptores no organismo. (Adaptado de Simons FER, Simons KJ. J Allergy Clin Immunol 2011;128(6):1139–50.e4.7)

Duração do efeito


A duração da ação farmacológica dos antialérgicos de 1ª geração é de cerca de 4 a 6 horas. Em contraste, os de 2ª geração mantém seu efeito por 12 a 24 horas.1

Interações medicamentosas e com álcool 


Os antialérgicos de 1ª geração apresentam muitas interações com álcool e medicações que atuam no sistema nervoso, como analgésicos, hipnóticos, sedativos e medicamentos que alteram o humor e, assim, o uso concomitante dessas substâncias pode aumentar a chance de efeitos adversos.5,10

Conclusão


Os antialérgicos de 1ª geração, mesmo com as doses indicadas em bula, frequentemente causam sonolência diurna, sedação, fadiga, além de deficiência de atenção, vigilância, memória e desempenho motor.5,7,8 Em contraste, os antialérgicos de 2ª geração são relativamente livres de efeitos adversos e parecem ter poucos efeitos tóxicos mesmo em casos de superdosagem.5

Resumo das principais diferenças entre antialérgicos de 1ª e 2ª geração:11
(Adaptado de Benedictis FM, et al. Allergy. 2008 Oct;63(10):1395-404.11)