Há menos de três décadas, a asma era definida, de forma simplista, como broncoconstrição reversível com o uso de broncodilatador (BD).2 Com a evolução da microscopia eletrônica, com exames de broncoscopia mais simples e a dosagem de mediadores inflamatórios, passamos a ver de forma diferente a fisiopatologia da asma, entendendo essa importante condição como uma doença inflamatória crônica caracterizada por hiper-responsividade das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento, manifestando-se clinicamente por episódios recorrentes de sibilância, dispneia, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e pela manhã, ao despertar.1,3-6

Portanto, como em todas as doenças crônicas, o diagnóstico precoce e a atenção farmacológica e não farmacológica se fazem necessários de forma incisiva em todas as faixas etárias. Os diversos consensos orientam sobre o manejo ou o tratamento da asma e sobre os passos que deveríamos seguir a cada momento, as etapas, a gravidade, o controle ou não e a faixa etária.3,4 Portanto, esses consensos e diretrizes deveriam ser de conhecimento tanto de especialistas quanto de generalistas. A Global Initiative for Asthma (GINA)3 e as Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma4 são os mais conhecidos e difundidos em nosso meio.

Segundo esses consensos, a asma é classificada como leve, moderada e grave, e o tratamento será baseado nessa classificação, pelo menos na fase inicial.3

Após a publicação da GINA, em suas diversas atualizações, e também de outros consensos,3-6 o estado de controle do paciente com asma passou a ser a referência do tratamento. Assim, a avaliação no momento da consulta determina a escolha e a dose dos medicamentos a serem prescritos.3-6 Se o paciente não atingir o controle da doença durante determinada avaliação, deverá ser promovido o incremento do esquema terapêutico, aumentando-se as doses e/ou as classes de medicamentos e passando-se para a etapa seguinte de tratamento.4 Se o controle se mantiver por
pelo menos três meses, o paciente deverá ter seus medicamentos ou doses reduzidos de acordo com a etapa anterior, em níveis suficientes para manter o controle.3,4
(Tabelas 1 e 2)
Se a asma estiver parcialmente controlada, o médico deverá julgar a passagem para a etapa seguinte, considerando aspectos como satisfação do paciente com o nível de controle, efeitos adversos dos medicamentos a serem prescritos, atividades do paciente, presença de comorbidades e história de asma quase fatal.1,3-6

Na atualização da GINA, temos cinco degraus (STEPS) do tratamento, do mais leve, com o uso apenas conforme a necessidade da associação de formoterol e budesonida, até o STEP 5, em que o paciente faz uso da associação de agonistas beta2 de longa duração, corticoide inalatório, tiotrópio como anticolinérgico e corticoide oral (contínuo ou intermitente), dentre outras drogas, mas nas últimas décadas os imunobiológicos (anti-IgE, anti-IL-5, anti-IL-5R, anti-IL-4R) tiveram eficácia comprovada e foram incluídos no escalonamento da terapia farmacológica da asma brônquica.3 (Tabela 3)

Caso clínico: paciente de degrau (STEP) 5


O paciente B, do sexo masculino, de 45 anos de idade, branco caucasiano, casado, tem diagnóstico de asma brônquica desde 2005, com histórico de asma de pelo menos 20 exacerbações com o uso de corticoide oral (prednisolona), cinco visitas ao pronto-socorro e uma internação devido à exacerbação da asma. Veio ao consultório referindo dispneia aos pequenos esforços, presença de sibilos diários e despertares noturnos causados por asma pelo menos três noites por semana. Referiu ter feito duas exacerbações no ano anterior, com uso de prednisolona 40 mg por dia em cada uma delas, totalizando-se uso de corticoide oral no ano anterior de 30 dias, mesmo com uso de salbutamol 100 mcg de alívio, budesonida 1.200 mcg/dia, formoterol 24 mcg/dia e montelucaste 10 mg/dia de forma estável há mais de seis meses. Apresentou absenteísmo de sete dias, com impacto de pelo menos 30 dias no ano anterior. O esquema de vacinação está em dia.

Como comorbidades apresentou dermatite atópica (primeira infância), rinite desde a adolescência, rinossinusite crônica com pólipo nasal desde 2000, sem intervenção cirúrgica, alergia alimentar a frutos do mar, ceratoconjuntivite alérgica com ceratocone como complicação. Nega tabagismo.

No exame físico da primeira consulta, apresentou-se dispneico, com sibilos expiratórios em bases SAT. Oxigênio: 95%; peso: 84,2 kg; altura: 185 cm; IMC: 24,6; PA: 134/90 mmHg; FR: 20 ipm; FC: 61 bpm.

Prick test: der p 10 x 11 mm, Blomia 8x8 mm.

Eosinófilos no sangue: 1.390 células/µL.

IgE total: 127 UI/µL.

FeNO: 60 ppb.

Radiografia de tórax PA + P-: normal (junho/2016).

Espirometria com VEF Pré-BD (% do predito): 59% (2006); 571% (2016).

Como apresentava asma eosinofílica e preenchia critérios de inflamação tipo 2 segundo a GINA, (Tabela 4) foi proposto tratamento com dupilumabe em uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrada a cada duas semanas sob a forma de injeção subcutânea. É possível ver a resposta nos gráficos e nas tabelas.
Nas tabelas 5 e 6, vemos a evolução da função pulmonar desde o início do tratamento, assim como a resposta ao BD (salbutamol 400 mcg), nas diversas provas de função pulmonar até quase a presente data. 
Um biomarcador não consegue capturar todo o espectro da inflamação tipo 2 na asma. Na minha experiência clínica, o eosinófilo tem se mostrado um dos mais fáceis de acompanhar, pois vemos que o seu aumento está diretamente relacionado ao processo inflamatório tipo 2 da asma. Vemos, nas tabelas 7 e 8, a resposta à terapia com dupilumabe na mensuração dos níveis de eosinofilia do paciente em questão.
Outro marcador de inflamação é o óxido nítrico exalado, que também foi acompanhado nesse paciente e mostra o impacto do dupilumabe na redução desde a primeira aplicação, e mantendo-o em níveis baixos. (Tabela 9)
Assim, nesse paciente, pudemos acompanhar a mudança clínica, funcional e laboratorial, bem como a melhora da qualidade de vida, a ponto de ver um paciente que chegou dispneico, com sintomas aos pequenos esforços na primeira consulta, conseguir participar de um iron man e hoje estar completamente assintomático.

Conclusão


O dupilumabe é um medicamento imunobiológico aprovado pela Anvisa em 2017 para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave em pacientes adultos e, desde 2020, tem indicação para:
Dermatite atópica em pacientes a partir de 6 anos;
Asma grave com inflamação tipo 2 em pacientes acima de 12 anos,
inadequadamente controlados, apesar de doses elevadas de corticosteroide inalatório, associado a outro medicamento para tratamento de manutenção;
Terapia de manutenção para pacientes com asma grave dependentes de corticosteroide oral, independentemente dos níveis basais dos biomarcadores de inflamação do tipo 2;
Adultos com rinossinusite crônica grave com pólipo nasal (RSCcPN).8

Trata-se de um imunobiológico contra a subunidade alfa do receptor da interleucina tipo 4 (IL-4R) que inibe a sinalização das interleucinas dos tipos 4 (IL-4) e 13 (IL-13), citocinas responsáveis pela resposta inflamatória e alérgica tanto na asma quanto na dermatite atópica e RSCcPN.8-10

O dupilumabe foi a escolha correta neste caso, pois o paciente apresentava a maior parte dos critérios da GINA para inflamação tipo 2, além da presença de outras doenças inflamatórias do tipo 2, como polipose nasal.

DUPIXENT® é indicado para o tratamento das seguintes doenças inflamatórias do tipo 2:

Dermatite atópica: DUPIXENT® (dupilumabe) é indicado para o tratamento de pacientes de 6 a 11 anos com dermatite atópica grave e pacientes a partir de 12 anos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados. DUPIXENT® pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico. Asma: DUPIXENT® é indicado para pacientes com idade a partir de 12 anos como tratamento de manutenção complementar para asma grave com inflamação tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados no sangue e/ou FeNO aumentada, que estão inadequadamente controlados, apesar de doses elevadas de corticosteroide inalatório, associado a outro medicamento para tratamento de manutenção. DUPIXENT® é indicado como terapia de manutenção para pacientes com asma grave e que são dependentes de corticosteroide oral, independentemente dos níveis basais dos biomarcadores de inflamação do tipo 2. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN) DUPIXENT® é indicado como tratamento complementar para rinossinusite crônica grave com pólipo nasal (RSCcPN) em adultos que falharam à tratamentos prévios, ou que são intolerantes ou com contraindicação à corticosteroides sistêmicos e / ou cirurgia. CONTRAINDICAÇÕES: DUPILUMABE É CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO DUPILUMABE OU A QUALQUER EXCIPIENTE. Advertências e Precauções: Hipersensibilidade: Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade sistêmica, a administração de dupilumabe deve ser descontinuada imediatamente, e terapia apropriada iniciada. Um caso de reação semelhante à doença do soro e um caso de reação de doença do soro, ambas consideradas graves foram reportadas no programa de desenvolvimento clínico da dermatite atópica após administração de dupilumabe. Infecções helmínticas: Pacientes com infecções helmínticas conhecidas foram excluídos da participação dos estudos clínicos de dupilumabe. Os pacientes com infeções helmínticas preexistentes devem ser tratados antes de iniciarem o uso do DUPIXENT®. Se os pacientes contraírem a infecção durante o tratamento com DUPIXENT® e não responderem ao tratamento anti-helmintíco, o tratamento com DUPIXENT® deve ser descontinuado até resolução da infecção. Dermatite atópica ou RSCcPN em pacientes com asma como comorbidade: Os pacientes tratados com DUPIXENT® para dermatite atópica moderada a grave ou RSCcPN grave que também têm asma como comorbidade não devem ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar os respectivos médicos. Os pacientes com asma como comorbidade devem ser cuidadosamente monitorados após a descontinuação de DUPIXENT®. Conjuntivite e ceratite: Ocorreram com maior frequência em pacientes que receberam tratamento com dupilumabe nos estudos de dermatite atópica, o mesmo não foi observado nos estudos de asma. Nos estudos de RSCcPN a frequência foi baixa, embora maior no grupo com DUPIXENT® em relação ao grupo placebo. Aconselhe os pacientes a informarem um novo aparecimento ou a piora dos sintomas oculares. CATEGORIA DE GRAVIDEZ: B. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA. Atenção diabéticos: contém açúcar. Reações Adversas: Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe em monoterapia: Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 10% , Blefarite <1% , Herpes oral 4% ,Ceratite <1% , Coceira ocular 1% , Outras infecções virais por Herpes simples 2% , Olho seco <1% ; Em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com dupilumabe + corticosteroides tópicos Reação no local da injeção 10% , Conjuntivite 9% , Blefarite 5% , Herpes oral 3% ,Ceratite 4% , Coceira ocular 2%, Outras infecções virais por Herpes simples 1%, Olho seco 2%. Algumas reações adversas adicionais foram relatadas durante o uso pós-comercialização de DUPIXENT®, a citar eritema ou erupção cutânea facial. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: VACINAS COM VÍRUS VIVO NÃO DEVEM SER ADMINISTRADAS CONCOMITANTEMENTE COM DUPIXENT®. Posologia: Dermatite atópica: dupilumabe deve ser administrado através de injeção subcutânea. A dose recomendada de dupilumabe em pacientes adultos (maiores de 18 anos, independente do peso) é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada duas semanas. Em pacientes pediátricos e adolescentes de 6 a 17 anos, a dose recomendada varia de acordo com a faixa de peso: de 15Kg até menos de 30 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrados uma vez a cada quatro semanas; de 30kg até menos de 60Kg, uma dose inicial de 400 mg (2 injeções de 200 mg), seguido de 200 mg uma vez a cada 2 semanas; a partir de 60 Kg, uma dose inicial de 600 mg (2 injeções de 300 mg), seguido de 300 mg uma vez a cada duas semanas. Asma: Em pacientes com asma grave e que estão fazendo uso de corticosteroide oral ou pacientes com asma grave e dermatite atópica moderada a grave como comorbidade, ou adultos com rinossinusite crônica grave com pólipo nasal como comorbidade, uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrada a cada duas semanas. Para todos os outros pacientes, uma dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida de 200 mg administradas a cada duas semanas sob a forma de injeção subcutânea. Rinossinusite Crônica com Pólipo Nasal (RSCcPN): A dose recomendada de DUPIXENT® para pacientes adultos é uma dose inicial de 300 mg seguida de 300 mg administrado a cada duas semanas.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 6 ANOS). VIDE INDICAÇÕES. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS nº 1.8326.0335. IB280520A. Leia atentamente a bula