Após décadas de falta de disponibilidade de medicações mais específicas e eficientes para tratamento de dermatite atópica (DA) moderada ou grave, novas drogas de ação anti-interleucina e antitirosina-quinase têm sido pesquisadas e lançadas no mercado, as chamadas terapias-alvo. Os inibidores de tirosina-quinase têm maior potencial de eventos adversos graves por bloquearem as vias Th1, Th17 e Th2, diferentemente dos bloqueadores da sinalização das interleucinas 4 e 13, específicos da via Th2.1,2 (Figura 1)
 
O inibidor da sinalização das interleucinas 4 e 13, dupilumabe, foi a primeira terapia-alvo lançada especificamente para tratamento de DA, e seu perfil de segurança já foi determinado em vários estudos com milhares de pacientes de diversas faixas etárias, incluindo crianças, adolescentes e adultos.4-6 Os maiores estudos foram realizados com adultos e os estudos menores com adolescentes e crianças. Esses trabalhos vêm sendo publicados e mostram perfis de segurança semelhantes.

O dupilumabe é a droga que apresenta estudos de segurança de mais longo prazo em comparação aos inibidores de tirosina quinase.5 Entre os adultos, os efeitos adversos mais comuns observados nos grandes estudos foram:
  • Nasofaringite (28,1%);
  • Conjuntivite (19,5%);
  • Infecções do trato aéreo superior (13,1%);
  • Herpes labial (12,4%);
  • Cefaleia (8,1%).5
O efeito adverso mais percebido entre os médicos, mas não o mais comum, foi conjuntivite, talvez por se tratar de efeito adverso novo em medicações dermatológicas;5 além disso, esse efeito só foi encontrado em pacientes com DA, não sendo observado, por exemplo, naqueles com asma.7

De qualquer modo, a maioria dos eventos de conjuntivite foi leve ou moderada e não resultou na descontinuação do tratamento, e mais de 85% dos casos foram resolvidos durante a permanência dos estudos.5 Os casos graves de conjuntivite que precisaram da atuação de médico oftalmologista somaram 1%, e 0,5% deles teve que descontinuar o estudo.5 No estudo acima, a porcentagem de adultos afetados por conjuntivite foi de 19,5%,5 e uma porcentagem semelhante de adolescentes foi afetada em um estudo de fase extensão no qual 18% e 16% dos pacientes que utilizaram 2 mg/kg e 4 mg/kg de dupilumabe, respectivamente, não apresentaram nenhum evento sério nem descontinuaram o tratamento.4

Em um estudo de fase 2 com uma amostra pequena de pacientes pediátricos, com extensão aberta de fase 3, o percentual de casos de conjuntivite variou entre 12% e 31% dependendo da dose utilizada.6 Vale ressaltar que a proporção de efeitos colaterais gerais foi numericamente maior no grupo de dupilumabe de 4 mg/kg, em comparação ao de 2 mg/kg.6 Em resumo, a incidência de conjuntivite em crianças de 6 a 12 anos de idade foi de 5 a 21 pacientes por 100 pacientes-ano, similar à relatada referente a adolescentes, de 9 a 10 pacientes por 100 pacientes-ano, e a adultos, de 12 pacientes por 100 pacientes-ano.6

Vale notar que a conjuntivite foi um efeito adverso relacionado ao uso de dupilumabe apenas nos estudos de DA, e não em estudos de outras doenças inflamatórias tipo 2, como asma e rinossinusite crônica com pólipo nasal, além de a própria DA constituir um fator de risco para a ocorrência de conjuntivite.7

Basicamente, de três medicações inibidoras de tirosina quinase, duas ainda não foram aprovadas pela ANVISA para uso em DA: upadacitinibe e abrocitinibe. Recentemente, a ANVISA aprovou o uso de baricitinibe para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave em pacientes adultos. A ação dessas moléculas pode ser descrita como: abrocitinibe (inibidor de JAK-1), baricitinibe (inibidor de JAK-1 e 2) e upadacitinibe (inibidor de JAK-1, mas com efeitos inibidores também sobre JAK-2, 3 e TYK-2).8-10 (Figura 2)
 
Em estudo de fase 2b, com 167 pacientes que receberam doses escalonadas de upadacitinibe, os efeitos colaterais foram dose-dependentes e ocorreram em mais de 10% dos participantes.11 Os mais frequentes foram infecções do trato respiratório superior, exacerbação da DA e acne leve ou moderada.11 Em estudo maior e mais recente sobre upadacitinibe, controlado com placebo, que incluiu 1.683 adolescentes e adultos com DA moderada ou grave, os efeitos adversos mais frequentes, com incidência maior ou igual a 5% em qualquer dos estudos e grupos, comuns tanto no grupo adulto quanto entre os adolescentes, foram:
  • Acne;
  • Infecções do trato respiratório superior;
  • Cefaleia;
  • Herpes labial (12,4%);
  • Elevação de CPK.
Ocorreu descontinuação do estudo em dois casos de acne, em um caso de elevação de CPK e em outro de rabdomiólise.12 Nota-se que houve também eczema herpético e herpes-zóster em cerca de 1% de cada grupo do estudo.12 Os casos de anemia, neutropenia e linfopenia foram dose-dependentes e dois pacientes descontinuaram o estudo (um por anemia e o outro por neutropenia).12 Tais eventos sugerem a necessidade de monitoramento por testes laboratoriais durante a terapia com upadacitinibe.

Em um estudo de fase 3 de abrocitinibe, com 391 participantes, 65,8% dos pacientes do grupo de 200 mg, 62,7% do grupo de 100 mg e 53,8% do grupo placebo relataram efeitos adversos.8 Náuseas (14,2%) e nasofaringite (12,7%) foram os mais comuns.8 Os efeitos colaterais que levaram à descontinuação do tratamento foram cefaleia e DA em 1,3% dos casos igualmente.8 Quanto a infecções, observaram-se herpes-zóster em 1,3% e eczema herpético em 1,3% dos pacientes, e houve uma descontinuação do tratamento por este último motivo.8 Acne, vômitos e dores abdominais foram dose-dependentes, com respectivamente 5,8%, 5,2% e 3,9% no grupo de 200 mg/dia.8 As alterações de exames laboratoriais também foram dose-dependentes, como contagem de plaquetas e níveis séricos de CPK e de lipoproteínas.8

O recém-aprovado baricitinibe10 foi testado em 329 pacientes com DA.9 De acordo com os relatos, os efeitos colaterais com frequência de pelo menos 2%, em ambos os grupos de baricitinibe testados, foram:
  • Nasofaringite;
  • Foliculite;
  • Herpes oral;
  • Infecções do trato respiratório superior;
  • Acne;
  • Diarreia;
  • Dor nas costas.9
A maioria dos efeitos colaterais foi dose-dependente, e os casos de infecção foram, na maior parte, de foliculite (de 4% a 5%), herpes oral (4%) e infecções do trato respiratório superior.9 Identificou-se herpes-zóster em 2% dos casos no grupo de 2 mg de baricitinibe.9 Houve também aumento de CPK em 3%, trombocitose em 2%, linfocitose em 2% e aumento de triglicerídeos em 7% dos pacientes.9

Com base no perfil de segurança evidenciado nesses estudos, conseguimos identificar um padrão de efeitos colaterais específicos das medicações antitirosina quinase usadas na DA. De acordo com a seletividade de cada uma, os seguintes efeitos adversos foram comuns a todas as medicações estudadas, em maior ou menor porcentagem: nasofaringite, acne e aumento de CPK e de lipoproteínas. Desse modo, os pacientes em uso dessas medicações devem ser monitorados laboratorialmente, ao contrário dos que utilizam dupilumabe, nos quais esse monitoramento não é necessário. Por outro lado, na avaliação dos estudos, inclusive de longo prazo, sobre dupilumabe, inibidor da sinalização das interleucinas 4 e 13, o efeito colateral mais comum foi conjuntivite, que costuma seguir evolução autolimitada em quase todos os casos.

Estudos de extensão de longo prazo e estudos de mundo real mantiveram resultados consistentes em relação ao perfil de segurança do dupilumabe em estudos de fase 3, não sendo necessário nenhum monitoramento laboratorial em nenhuma faixa etária. São necessários estudos com maiores amostras de pacientes e com avaliação de longo prazo para determinar com clareza o perfil de segurança das novas medicações inibidoras de tirosina quinase.

Recentemente, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) concluiu que houve aumento do risco de sérios eventos cardiovasculares, como infarto e acidente vascular cerebral, câncer, eventos trombóticos e morte, em pacientes com artrite e colite ulcerativa em uso de tofacitinibe (inibidor das JAKs 1 e 3), mesmo com o uso dessa medicação em baixa dosagem.13 Dessa maneira, a FDA requisita dados novos e atualizados sobre os medicamentos da mesma classe do tofacitinibe que são usados tanto para artrite quanto para dermatite atópica. São eles o baricitinibe e o upadacitinibe, que compartilham com tofacitinibe o mecanismo de ação e podem ter riscos adversos similares.13