A presença de medicamentos genéricos no contexto de saúde pública permite maior acesso da população a medicamentos eficazes, seguros e de qualidade (*). Assim, a Sanofi/Medley está sempre comprometida com a qualidade de seus medicamentos genéricos. Com o objetivo de esclarecer dúvidas técnicas sobre os estudos de bioequivalência, a Sanofi/Medley publica esse material de perguntas e respostas para profissionais da saúde. *Araújo LU, Albuquerque KT, Kato KC, Silveira GS, Maciel NR, Spósito PA, et al. Medicamentos genéricos no Brasil: panorama histórico e legislação. Rev Panam Salud Publica. 2010; 28(6):480–92

Ressaltamos que os estudos clínicos de bioequivalência/biodisponibilidade relativa são conduzidos, em sua maioria, com voluntários sadios e utilizando a maior dose do medicamento, a qual é administrada em dose única. Esses estudos são conduzidos em centros de pesquisa independentes e certificados pela agência regulatória - ANVISA. É importantíssimo acrescentar que o estudo somente pode ser iniciado após a aprovação do protocolo por um Comitê de Ética em Pesquisa – CEP.

1) No que consiste um estudo de bioequivalência?


Consiste em um estudo clínico envolvendo voluntários sadios e conduzido de acordo com normativas regulatórias locais, visando a demonstrar a semelhança entre as concentrações plasmáticas de um produto genérico ou similar e o medicamento de referência. 

2) Qual é a diferença entre bioequivalência e biodisponibilidade relativa? 


Os dois termos são sinônimos, entretanto o termo bioequivalência é utilizado quando o estudo clínico tem como objetivo o registro de um medicamento genérico. Biodisponibilidade relativa é o termo utilizado quando o estudo tem como objetivo o registro de um medicamento similar ou uma inovação incremental.. 

3) Desde quando os similares são obrigados a comprovar
bioequivalência? 


Os similares são obrigados a apresentar o estudo de biodisponibilidade relativa a partir da 2ª renovação de registro, após a publicação da RDC 133 de 29 de maio de 2013. Atualmente, o registro de medicamentos similares que contenham fármacos de ação sistêmica deve ser acompanhado de relatórios de estudos de biodisponibilidade relativa. 

4) O estudo de bioequivalência realizado para o registro de um medicamento genérico também pode ser utilizado para o registro de um similar? 


Sim, o mesmo estudo pode ser utilizado para o registro de ambos os produtos (genérico ou similar), visto que os termos bioequivalência e biodisponibilidade relativa são sinônimos.

5) Que resultado precisa ser atingido para que o medicamento teste (candidato a genérico) seja aprovado?


O estudo de bioequivalência precisa demonstrar que o medicamento genérico apresenta concentrações plasmáticas estatisticamente comparáveis às do medicamento referência. Isso é um padrão internacional para garantir a eficácia e a segurança do medicamento genérico. 

6) É somente no Brasil que se exige que o resultado do estudo de bioequivalência esteja dentro dos limites de 80% a 125%?


Todos os países que possuem legislação sanitária para o registro de medicamentos genéricos ou similares possuem os mesmos limites para os parâmetros farmacocinéticos (Cmax e ASC), considerando o intervalo de 80-125%. Como exemplo desses países, podemos citar os Estados Unidos e todos os países da Comunidade Europeia. 

7) O que é Cmax e ASC em um estudo de bioequivalência? 


Esses são os parâmetros avaliados nos estudos de bioequivalência/biodisponibilidade relativa. O Cmax é a abreviação para a concentração máxima, a qual é utilizada para garantir que os produtos atinjam concentrações comparáveis dentro da faixa terapêutica. O outro parâmetro, área sob a curva (ASC), demonstra que ao longo do tempo a formulação genérica ou similar libera fármaco no organismo de forma semelhante à do medicamento de referência.

8) Os limites de 80%-125% não são muito amplos para garantir a bioequivalência entre o medicamento genérico e o referência?

 

Na verdade, o intervalo de 80-125% é denominado limites de confiança e assim o resultado do estudo de bioequivalência, denominado de intervalo de confiança 90% (IC90%), deve estar contido nesses limites, tanto para Cmax quanto para ASC. Vamos explicar mais detalhadamente esse tema: quando o estudo de bioequivalência é finalizado, a concentração máxima (Cmax) e a área sob a curva (ASC) do medicamento genérico são comparadas às do medicamento de referência. Essa comparação é realizada utilizando as razões Cmax teste/Cmax referência e ASC teste/ASC referência. Assim, esse resultado é obtido a partir dessas razões. Entretanto, é necessário ainda calcular-se o IC90% para os parâmetros Cmax e ASC, visto que esse dado estatístico garante que, caso um novo estudo seja conduzido, os resultados sempre estejam dentro dos limites de segurança (80%-125%). Dessa forma, a razão para Cmax e ASC deve sempre estar entre 90% e 110%, caso contrário, o IC90% não terá valores superiores a 80% e inferiores a 125%. Dados publicados pela agência regulatória americana (FDA) confirmam que a diferença real entre as concentrações plasmáticas de medicamentos genéricos é inferior a 10% (**). Essa diferença (inferior a 10%) não compromete a resposta terapêutica do medicamento genérico em comparação ao medicamento de referência, visto que todo fármaco apresenta uma faixa terapêutica que garante sua eficácia e segurança.

 

**Henderson, J & Esham, R. Generic substitution: Issues for problematic drugs. Southern medical journal. 94. 16-21, 2001.

 

9) Ainda tenho dúvidas! Os limites de confiança são de 80%-120% ou de 80%-125%?

 

Lembre-se que um estudo de bioequivalência é um estudo clínico e, dessa forma, deve seguir padrões metodológicos rígidos. Assim, para que a análise estatística possa ser conduzida, todos os dados de concentração plasmática devem ser transformados de valores ordinais (C) para valores logaritmos (log C). Considerando as características do modelo logarítmico, os limites também são transformados de 80%-120% para 80%-125%. Dessa forma, os limites de 80%-125% somente têm significado estatístico, pois os limites permanecem de 80%-120% para o entendimento de profissionais de saúde.

 

10) Como são conduzidos e qual o custo aproximado de um estudo de bioequivalência?

 

Os estudos são conduzidos de acordo com a legislação nacional e executados em centros clínicos certificados pela ANVISA. O estudo apresenta, basicamente, 3 etapas: clínica, analítica e estatística. Na etapa clínica, os voluntários tomam as medicações e são realizadas as coletas de sangue, na etapa analítica, essas amostras são analisadas (quantificadas) e na etapa estatística, é realizada a comparação matemática entre as formulações. O custo de um estudo depende da complexidade do fármaco, sendo geralmente superior a R$ 250.000,00 (duzentos e cinquenta mil reais).

 

11) Quais centros de pesquisa no Brasil são credenciados pela ANVISA para a realização de testes de bioequivalência?

 

A listagem dos centros certificados é encontrada no website da ANVISA, no seguinte link: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/setorregulado/regularizacao/medicamentos/equivalencia-terapeutica/bioequivalencia/bioequivalencia-e-biodisponibilidade. Os centros certificados podem ser nacionais ou internacionais.

 

12) Qual é a duração média de um estudo de bioequivalência?

 

O tempo de condução de um estudo de bioequivalência/biodisponibilidade relativa depende da complexidade da formulação e de alguns parâmetros farmacocinéticos. Entretanto, a condução das etapas clínica, analítica e estatística duram, em média, de 3 a 4 meses. Há casos que a duração do estudo pode ser superior a 6 meses.

 

13) O que determina o número de voluntários para um estudo de bioequivalência?

 

Esse número de voluntários é determinado pela variabilidade dos dois parâmetros a serem avaliados: Cmax e ASC. Essa informação pode ser obtida por meio de artigos científicos e/ou a partir de estudos pilotos, conduzidos com o objetivo de obter informações sobre essas variabilidades.

 

14) Qual é a diferença entre estudos pilotos e pivotais?

 

Os estudos pilotos são conduzidos com o objetivo de determinar o número de voluntários estatisticamente adequado para a condução do estudo pivotal. Assim, o estudo piloto não é submetido para a agência regulatória. Somente o estudo pivotal faz parte do dossiê submetido para a solicitação do registro do produto.

 

15) Os voluntários sadios que tomam os medicamentos para o estudo de bioequivalência sabem qual formulação estão tomando em cada período do estudo?

 

Sim, pois o estudo é aberto. Isso não influencia no resultado, visto que não é avaliada a resposta clínica, apenas as concentrações sanguíneas do medicamento genérico versus o medicamento de referência. Além disso, é importante esclarecer que o estudo de bioequivalência, na maioria das vezes, é conduzido utilizando o modelo de estudo cruzado, no qual o voluntário recebe a medicação teste ou de referência em períodos alternados.

 

16) O medicamento genérico pode ter excipientes diferentes dos empregados pelo medicamento de referência?

 

Sim. O que garante a segurança e a eficácia do medicamento similar ou genérico é o estudo de bioequivalência/biodisponibilidade relativa. Esse estudo garante a equivalência terapêutica do medicamento genérico/similar em relação ao medicamento de referência, mesmo que os excipientes não sejam os mesmos entre as formulações.

 

17) Com qual periodicidade a Anvisa exige que sejam realizados novos estudos de bioequivalência de um medicamento genérico já aprovado?

 

Somente haverá um novo estudo de bioequivalência caso a empresa faça uma alteração de sua formulação. Nesse caso, a ANVISA solicita novamente um estudo de bioequivalência, caso essa alteração possa comprometer a resposta terapêutica (eficácia e segurança do produto já registrado). A Sanofi/Medley segue esse padrão e possui uma comissão interna dedicada a esse assunto.

 

18) É necessária a realização de estudos de bioequivalência para formas farmacêuticas distintas?

 

Sim, o estudo de bioequivalência é para cada forma farmacêutica, isso é, se o produto é comercializado como cápsulas e gotas (suspensão), é conduzido um estudo para cada forma farmacêutica. Outro ponto a ser considerado é que nem sempre os medicamentos referência são os mesmos para cada forma farmacêutica.

 

19) Caso o profissional da saúde queira pesquisar sobre a bioequivalência de algum produto (de qualquer laboratório), ele consegue?

 

O profissional da saúde somente terá acesso a essa informação caso a solicite para a empresa produtora do medicamento genérico ou similar. Não há uma base de dados que disponibilize essa informação. Entretanto, alguns estudos de bioequivalência são publicados por meio de artigos científicos ou apresentados na forma de pôster em congressos científicos.