Introdução


A esclerose múltipla (EM) é uma doença neurológica autoimune crônica, frequentemente caracterizada por recidivas e remissões com sequelas variáveis, as quais podem persistir e contribuir para incapacidade progressiva e irreversível em longo prazo, sendo a principal causa de incapacidade em adultos jovens.1

A EM afeta quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos e mais de dois milhões em todo o mundo. Avanços foram feitos, principalmente no tratamento de formas recidivantes, pela introdução de terapias anti-inflamatórias modificadoras de doenças (TMDs), as quais diminuem o desenvolvimento de novas lesões mostradas pela ressonância magnética (RM), reduzem as recidivas e evitam o acúmulo de incapacidade.2 Dados de eficácia e segurança dessas terapias em longo prazo são fundamentais para a individualização do tratamento de nossos pacientes.

O alentuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que depleta os linfócitos circulantes, visando seletivamente ao CD52, expresso em altos níveis nos linfócitos T e B. A depleção é seguida por um padrão característico de repovoamento de linfócitos e uma mudança de expressão de citocinas em direção a um perfil menos inflamatório, o que pode contribuir para uma eficácia duradoura.3

A eficácia e a segurança de alentuzumabe em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR) foram avaliadas em três ensaios clínicos. A saber, no estudo de fase 2 CAMMS223 (NCT00050778)4 e nos de fase 3 CARE-MS I (NCT00530348),5 estudo com pacientes sem tratamento prévio, e CARE-MS II (NCT00548405),6 estudo de pacientes com resposta inadequada à terapia anterior. O tratamento com alentuzumabe foi superior ao com interferon subcutâneo beta-1a (SC IFNb-1a; Rebif®) em aspectos clínicos e de RM. Significativamente, mais pacientes tratados com alentuzumabe obtiveram status de “nenhuma evidência de atividade da doença” (Neda) em dois anos nos estudos de fase 3,5,6 e a perda de volume cerebral foi significativamente reduzida com alentuzumabe nos três ensaios.4-6

Os eventos adversos (EAs) mais frequentemente relatados foram reações infusionais associadas (RIAs). EAs autoimunes também foram observados, bem como infecções ou infestações.4-6

Esses ensaios demonstraram um perfil de riscos versus benefícios favorável ao tratamento com alentuzumabe, o qual, posteriormente, foi corroborado por diversos outros estudos, como os de extensão de cinco e sete anos do CARE-MS II.3,7 Em seguida, no congresso do European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) de 2018, realizado em Berlim, na Alemanha, foram apresentados os resultados do seguimento de oito anos dos pacientes do CARE-MS I e II o estudo TOPAZ.8,9 A eficácia de alentuzumabe em desfechos clínicos e de imagem, bem como na perda de volume cerebral, foi mantida ao longo de oito anos tanto em pacientes sem tratamento prévio quanto naqueles com resposta inadequada à terapia anterior, destacando que a maioria dos pacientes não necessitou de curso adicional de tratamento. O perfil de segurança também foi consistente e a incidência geral de EAs diminuiu ao longo do tempo.8,9 Desde sua aprovação, houve inclusão na bula de informações a respeito de um aumento na frequência de infecções, bem como da possibilidade de infecções oportunistas. Nas análises post-marketing, foram relatados casos de acidente vascular cerebral, porém com incidência consistente com a população geral e menor que a incidência relatada previamente em paciente com EM.9

Outro aspecto interessante demonstrado pelo estudo TOPAZ foi a análise de uma subpopulação de pacientes com ascendência africana, particularmente relevante, levando em consideração nossa realidade local. O alentuzumabe melhorou os resultados de eficácia em dois anos nos pacientes desse subgrupo no estudo CARE-MS em comparação aos do grupo SC IFNb-1a, e a eficácia foi mantida por seis e oito anos em um subgrupo menor desses pacientes. Também não houve preocupações de segurança adicionais em relação ao tratamento com alentuzumabe para pacientes de ascendência africana nos estudos CARE-MS.10

Ainda a respeito da análise de subgrupos de especial interesse, vale a pena ressaltar o seguimento em longo prazo de pacientes com formas altamente ativas da doença. A análise de extensão de nove anos de seguimento do estudo TOPAZ demonstrou a manutenção dos parâmetros de eficácia e segurança dessa subpopulação, inclusive comparável aos dados da população em geral dos estudos CARE-MS.11

Em relação ao seguimento de longo prazo, mais recentemente, tivemos a publicação de dados de 12 anos de follow-up dos pacientes incluídos ainda no estudo de fase 2, demonstrando a manutenção de eficácia tanto nos aspectos clínicos quanto nos de imagem, bem como diminuição na incidência da maioria dos EAs. Vale destacar que 33% dos pacientes receberam apenas dois cursos de tratamento e 73%, não mais que três. Além disso, a maioria dos pacientes (71%) manteve a Escala de Incapacidade Funcional Expandida (EDSS, do inglês Expanded Disability Status Scale) estável ou apresentou melhora nesse aspecto.12 Os principais dados apresentados podem ser observados nos gráficos 1 e 2 e na tabela 1. 

Apresentação clínica e diagnóstico


Paciente branca, sexo feminino, 46 anos de idade, sem histórico de comorbidades. A patologia teve início em 2007, aos 33 anos, com uma paresia crural à esquerda. Houve remissão completa do quadro em aproximadamente 20 dias, tendo procurado atendimento de urgência, porém sem diagnóstico firmado. No ano seguinte, apresentou uma síndrome cerebelar, sendo finalmente diagnosticada com EM após investigação complementar que evidenciou RM compatível, exame de líquido cefalorraquidiano com aumento do índice de IgG, presença de bandas oligoclonais restritas e exames complementares para possíveis diagnósticos diferenciais negativos.

Evolução e tratamentos


Após receber o diagnóstico, realizou pulsoterapia com metilprednisolona e iniciou tratamento com INFb-1a intramuscular semanal ainda em 2008. Ao iniciar o tratamento, seu EDSS era de 1. Em vigência do tratamento com medicamento de plataforma, apresentou três novos surtos, sendo o primeiro menos de seis meses após o início do tratamento e os outros dois no período compreendido entre 2008 e 2010, acumulando carga lesional e aumento de EDSS, que, nesse momento, já era de 3. Finalmente, em 2011, teve acesso à terapia com o anticorpo monoclonal natalizumabe. Iniciado o tratamento com esse medicamento, após três meses de uso, houve melhora no EDSS, o qual reduziu para 2, tendo a paciente se mantido estável do ponto de vista clínico e de imagem. Seu status de sorologia para o vírus JC inicialmente era negativo, tendo permanecido assim ao longo do tratamento. Entretanto, em 2018, apresentou paraparesia, com sinais piramidais. EDSS, nesse momento, era de 3,5. Realizou RM de controle, que evidenciou três novas lesões captantes de gadolínio, em coroa radiada esquerda, temporal direita e ao nível de C3-C4, preenchendo critérios de falha terapêutica, com alta atividade de doença. Diante do exposto, optamos pela pulsoterapia com metilprednisolona por cinco dias consecutivos, bem como pela troca de tratamento para alentuzumabe intravenoso ainda no mesmo ano, tendo sido realizado o primeiro ciclo de cinco infusões consecutivas de 12 mg (60 mg – dose total). Durante a realização do ciclo, a paciente apresentou reações infusionais, principalmente nos dois últimos dias de tratamento, as quais foram manejadas com medicamentos sintomáticos e redução da velocidade de infusão, sem maiores intercorrências e com sucesso. Houve regressão do EDSS para 2,5. Durante o seguimento do primeiro ano, a paciente não apresentou atividade da doença do ponto de vista clínico e de imagem, nem qualquer alteração dos exames laboratoriais protocolares. Foi realizado o segundo ciclo de três infusões consecutivas de 12 mg (36 mg – dose total) no ano de 2019, tendo a paciente apresentado novamente reações infusionais, porém de menor intensidade, também sem maiores intercorrências. Permanece estável do ponto de vista clínico e radiológico. Não houve, até o momento, qualquer alteração dos exames protocolares de seguimento, nem critérios para realização de terceiro ciclo de tratamento. A paciente segue em monitoramento em nosso centro.

Conclusão


Os dados da literatura sugerem que o alentuzumabe constitui uma abordagem de tratamento ímpar, que pode fornecer eficácia duradoura na ausência de dosagem contínua, e com um perfil de EAs perfeitamente manejáveis, em diferentes populações. A evolução da paciente relatada em nosso caso clínico corrobora, até o momento, com os dados presentes na literatura.